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铁死亡是一种铁依赖性的、非凋亡形式的受调控细胞死亡，由脂质过氧化驱动。在过去十年中，它已成为多种人类疾病的核心致病机制，例如神经退行性疾病、心血管疾病、癌症，尤其是生殖功能障碍。本综述全面概述了铁死亡的分子机制，特别关注System Xc?–GSH–GPX4轴
铁死亡是一种铁依赖性的、非凋亡形式的受调控细胞死亡，由脂质过氧化驱动。在过去十年中，它已成为多种人类疾病的核心致病机制，例如神经退行性疾病、心血管疾病、癌症，尤其是生殖功能障碍。本综述全面概述了铁死亡的分子机制，特别关注System Xc?–GSH–GPX4轴、铁代谢、脂质过氧化以及关键调节因子如Nrf2、ACSL4和CISD2的调控作用。本综述还探讨了铁死亡在发育、组织稳态和免疫调节中的生理作用，及其在肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、神经退行性变、中风、癌症、感染性疾病和生殖障碍中的病理贡献。本综述的很大一部分讨论了铁死亡在生殖障碍发病机制中的作用，例如男性生殖病理，包括精索静脉曲张、睾丸缺血再灌注、隐睾症、少精子症、勃起功能障碍和睾丸癌，以及女性病理，如原发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、卵巢癌和子痫前期。此外，还强调了铁死亡与生殖道感染中免疫功能障碍之间的相互作用。此外，研究人员评估了当前的生物标志物、新兴治疗策略和关键的转化挑战，突出了铁死亡调节剂在生殖医学及其他领域的新型诊断和治疗干预中的前景。
铁死亡的机制
铁死亡是一种不同于其他细胞死亡类型的受调控细胞死亡。它以铁依赖性的脂质过氧化和氧化应激为特征。与凋亡或坏死不同，铁死亡涉及独特的分子通路和生物标志物，使其成为当前生物医学研究中值得关注的焦点。深入了解铁死亡相关的相互关联的复杂机制、检测方法和潜在治疗干预措施至关重要，因为这一过程在多种疾病中发挥关键作用，例如神经退行性变、癌症和生殖障碍。
铁代谢与System Xc?-GSH-GPX4通路
铁死亡由铁代谢失调引发，导致铁积累和System Xc?-GSH-GPX4通路的失活，进而引起细胞半胱氨酸减少。在生理条件下，铁的摄取与其分布、储存、利用和消除之间存在平衡。转铁蛋白在铁转运中至关重要。携带三价铁的转铁蛋白与转铁蛋白受体1结合形成复合物，通过内吞作用进入细胞内体，在那里被前列腺六次跨膜上皮抗原3还原为二价铁。二价铁随后通过二价金属离子转运蛋白1或锌转运蛋白8/14转运形成不稳定铁池。该池中的铁可能通过铁转运蛋白运出细胞，在线粒体中利用，或储存在铁蛋白中。然而，核受体共激活因子4可能诱导铁蛋白自噬，导致大量二价铁释放和铁过载，从而促进芬顿反应、活性氧积累、脂质过氧化和铁死亡。热休克蛋白家族B成员1通过抑制转铁蛋白受体1的表达，减少细胞对铁的摄取并抑制铁死亡。此外，铁反应元件结合蛋白2可能上调铁蛋白轻链和重链1，并阻断erastin诱导的铁死亡。Xc?-GSH-GPX4系统由一个普遍存在于磷脂双分子层膜中的氨基酸转运蛋白组成，驱动半胱氨酸-谷氨酸交换，从而促进谷胱甘肽合成。谷胱甘肽过氧化物酶4氧化谷胱甘肽生成氧化型谷胱甘肽，同时将细胞毒性脂质氢过氧化物还原为脂醇，维持适当的氧化还原稳态并防止脂质过氧化和铁死亡。抑制System Xc?-GSH-GPX4会抑制胱氨酸流入和GPX4合成，导致细胞内脂质氢过氧化物积累，后者通过芬顿反应与二价铁反应产生过量活性氧和羟自由基，促进脂质过氧化和铁死亡。常见的系统抑制剂有beclin 1、erastin、谷氨酸、p53、索拉非尼和柳氮磺吡啶。转录因子核因子红细胞相关因子2通过转录血红素加氧酶1、铁蛋白重链1和细胞保护性谷胱甘肽代谢基因来影响铁死亡。
脂质代谢与氧化应激
转硫途径、甲羟戊酸途径、FSP1-CoQ10-NADPH途径和GCH1-BH4-DHFR信号通路调控谷胱甘肽系统。在氧化应激下，甲硫氨酸通过转硫途径转化为半胱氨酸，进而促进谷胱甘肽合成并抑制氧化应激介导的铁死亡。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶将乙酰辅酶A来源的HMG-CoA转化为甲羟戊酸，后者进一步转化为异戊烯基焦磷酸，这对GPX4和辅酶Q10的合成至关重要。铁死亡抑制蛋白1可被易位至细胞膜，发生肉豆蔻酰化并促进辅酶Q10的招募，在NADPH作用下还原为CoQ10H2，直接抑制脂质过氧化和铁死亡。四氢生物蝶呤可清除自由基并增强谷胱甘肽系统的抗氧化活性，从而防止脂质过氧化和铁死亡。线粒体功能也在铁死亡中起关键作用。电压依赖性阴离子通道以三种亚型存在，在离子和代谢物的运输中发挥重要作用。Erastin可能改变VDAC通透性，导致线粒体膜破裂、线粒体衰竭、活性氧积累并最终导致铁死亡。线粒体内膜还含有二氢乳清酸脱氢酶，参与辅酶Q10向CoQ10H2的转化，实现正常的氧化还原控制和铁死亡抑制。由于多不饱和脂肪酸的存在，细胞容易发生脂质过氧化。多不饱和脂肪酸通过ACSL4转化为PUFA-CoA，再通过溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3转化为PUFA-PE。SAT1驱动的脂氧合酶、细胞色素P450氧化还原酶和来自芬顿反应的羟自由基共同促进PUFA-PE过氧化为高细胞毒性的PUFA-PE-OOH，后者被GPX4解毒为PUFA-PE-OH。当GPX4耗尽时，PUFA-PE-OOH增强活性氧生成并导致脂质过氧化，从而诱导铁死亡。单不饱和脂肪酸可通过ACSL3转化为MUFA-CoA，通过抑制脂质过氧化来阻止铁死亡。
CDGSH Iron Sulfur Domain 2
在生殖疾病的病理生理学中，CISD2通过氧化应激和脂质过氧化之外的多种途径参与铁死亡。CISD2对于线粒体功能、铁稳态和细胞防御是必需的。CISD2功能障碍导致线粒体铁过载，阻碍能量合成并触发铁死亡。这种线粒体崩溃与子宫内膜异位症和多囊卵巢综合征等疾病中的代谢功能障碍有关。此外，CISD2调节细胞内的铁水平，其破坏会增加铁含量，使细胞易发生铁死亡。CISD2还调节自噬，受损的自噬会因受损细胞器和铁过载的积累而驱动铁死亡。CISD2也维持内质网完整性，内质网应激会触发与子痫前期等生殖障碍有关的铁死亡通路。CISD2调控的炎症也促进铁死亡；慢性炎症可导致铁死亡性细胞死亡。所有这些过程都证明了CISD2在铁死亡调控中的复杂性，并为预防这些疾病提供了有前景的治疗靶点。
