《Neurology and Therapy》：Current and Emerging Therapies for Generalized Myasthenia Gravis: Toward Precision Medicine
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摘要：随着免疫发病机制研究的进展以及靶向性、基于机制的免疫疗法的引入，重症肌无力（myasthenia gravis，MG）的治疗格局已发生显著变化。数十年来，治疗主要依赖糖皮质激素和传统免疫抑制剂，这些药物虽有效，但常受限于起效延迟、长期毒性和疾病控制不完全
摘要：随着免疫发病机制研究的进展以及靶向性、基于机制的免疫疗法的引入，重症肌无力（myasthenia gravis，MG）的治疗格局已发生显著变化。数十年来，治疗主要依赖糖皮质激素和传统免疫抑制剂，这些药物虽有效，但常受限于起效延迟、长期毒性和疾病控制不完全。本综述总结了全身型MG的当前与新兴疗法，重点关注作用机制、临床疗效、安全性和实践考量，同时探讨了真实世界证据、治疗方案转换与序贯治疗，以及与个体化决策相关的因素。补体靶向疗法——包括依库珠单抗（eculizumab）、雷武利珠单抗（ravulizumab）、齐洛可普兰（zilucoplan）、格夫鲁利单抗（gefurulimab）以及新兴的基于RNA干扰的药物cemdisiran——和新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）抑制剂——包括艾加莫德（efgartigimod）、罗扎诺利昔单抗（rozanolixizumab）和尼泊卡利单抗（nipocalimab）——已显著扩展了治疗选择。B细胞靶向疗法，特别是利妥昔单抗（rituximab）和伊奈利珠单抗（inebilizumab），也拓宽了治疗格局，尤其适用于难治性疾病和肌肉特异性激酶抗体阳性MG。新兴方法——包括嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）和嵌合自身抗体受体T细胞（chimeric autoantibody receptor T cell，CAAR-T）疗法、浆细胞导向疗法、调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）疗法以及抗原特异性免疫耐受策略——可能通过靶向潜在的自身免疫过程进一步改善长期疾病控制。目前仍存在重要的未满足需求，包括治疗可及性有限、特定患者人群的证据不足，以及缺乏经过验证的预测性生物标志物。在缺乏直接头对头临床试验或经过验证的预测性生物标志物的情况下，个体化治疗选择应整合自身抗体状态、疾病活动性与紧迫性、临床特征、既往治疗反应与毒性、合并症与安全性考量、治疗负担、生育考量、患者偏好及治疗可及性等因素。未来的进展将取决于预测性生物标志物的开发与验证，以实现生物标志物指导的精准医学，同时推进靶向免疫疗法和免疫耐受诱导策略的发展，最终目标是实现持久缓解并改善长期结局与生活质量。
论文主体内容总结：
引言
重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种慢性自身免疫性神经肌肉接头疾病，其特征为波动性的骨骼肌无力和易疲劳性。该病由针对突触后膜蛋白的自身抗体介导，最常见的是乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR），导致神经肌肉传递受损。较少见情况下，已鉴定出针对肌肉特异性激酶（muscle-specific kinase，MuSK）和低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）的自身抗体。尽管不同抗体亚型的致病机制各异，但最终均损害神经肌肉传递并产生MG特征性的波动性肌无力。MG的临床表现范围从孤立的眼部症状到累及延髓、呼吸、中轴和肢带肌的全身性无力。肌无力危象以需要呼吸支持的呼吸衰竭为特征，仍然是潜在危及生命的并发症。数十年来，MG的管理主要依赖乙酰胆碱酯酶抑制剂的症状治疗和广泛的免疫抑制疗法。过去十年中，对MG免疫发病机制的更深入理解催生了靶向疗法的开发。补体抑制剂和新生儿Fc受体（neonatal Fc receptor，FcRn）抑制剂显著扩展了MG的治疗格局。与此同时，靶向B细胞、浆细胞和免疫耐受通路的新兴方法可能在未来进一步革新MG管理。
传统疗法
乙酰胆碱酯酶抑制剂是MG的一线对症治疗。吡啶斯的明增加神经肌肉接头的乙酰胆碱可用性，通常能在波动性无力中提供快速的症状改善。然而，它不改变潜在的自身免疫过程，并且在MuSK抗体阳性患者中通常效果较差且可能耐受不良。糖皮质激素仍是MG的主要免疫疗法之一，通过抑制体液和细胞免疫反应在眼肌型和全身型MG中均有效。临床改善通常在数周至数月内出现，但治疗初期可能出现短暂加重。长期使用受限于累积性不良反应。类固醇节减免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素、甲氨蝶呤和环磷酰胺，被广泛用于维持长期疾病控制。胸腺切除术是MG中确立的治疗策略，在胸腺瘤和非胸腺瘤疾病中具有不同作用。静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）是肌无力危象、需要快速免疫调节的急性临床恶化以及胸腺切除术前围手术期稳定治疗的既定疗法。血浆置换通过清除循环中的致病性自身抗体和补体成分而迅速改善MG，仍然是肌无力危象和严重全身性疾病最有效的抢救疗法之一。
补体抑制剂
补体激活是AChR抗体阳性MG发病机制的核心。针对AChR的IgG1和IgG3自身抗体激活经典补体通路，导致突触后膜形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）。目前已批准的MG补体抑制剂包括依库珠单抗（eculizumab）、雷武利珠单抗（ravulizumab）和齐洛可普兰（zilucoplan）。这些疗法被认为在AChR抗体阳性全身型MG患者中最有效。依库珠单抗是首个获批用于全身型MG治疗的补体抑制剂，是一种靶向补体成分C5的人源化单克隆抗体。雷武利珠单抗是一种长效C5抑制剂，通过对依库珠单抗进行改造以延长其血清半衰期，同时保持等效的补体激活抑制作用。齐洛可普兰是一种自行给药的合成大环肽，可与补体成分C5结合并阻止其裂解为C5a和C5b。格夫鲁利单抗（gefurulimab）是一种双重结合纳米抗体，可抑制补体成分C5，同时与血清白蛋白结合以延长其半衰期，实现每周一次皮下自我给药。Cemdisiran是一种GalNAc偶联的小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA），靶向肝脏C5合成，从而提供持续性的末端补体激活抑制。
FcRn抑制剂
FcRn在调节IgG抗体的半衰期中发挥关键作用。FcRn抑制剂加速循环中致病性IgG自身抗体的降解，无论其抗原特异性如何。已获批或处于高级临床开发阶段的几种FcRn抑制剂包括艾加莫德（efgartigimod）、罗扎诺利昔单抗（rozanolixizumab）和尼泊卡利单抗（nipocalimab）。艾加莫德是首个获批用于全身型MG治疗的FcRn抑制剂，是一种工程化的人IgG1 Fc片段。罗扎诺利昔单抗是一种靶向FcRn的人源化单克隆抗体，通过皮下给药。尼泊卡利单抗是一种全人源单克隆抗体，靶向FcRn并以固定间隔作为常规维持治疗给药。
B细胞靶向疗法
B细胞在MG发病机制中发挥核心作用，因此B细胞靶向疗法已成为重要的治疗策略，尤其适用于难治性疾病或对传统免疫抑制疗法反应不佳的患者。利妥昔单抗（rituximab）是一种靶向CD20的嵌合单克隆抗体，是MG中研究最广泛和使用最多的B细胞靶向疗法。随机对照试验在AChR抗体阳性MG中的结果不一，而在MuSK抗体阳性MG中，观察性证据一致显示良好的临床反应。因此，利妥昔单抗应被视为MuSK抗体阳性MG的早期治疗选择。
