《Neurology and Therapy》：Divergent Trends in Relapse Activity and Relapse-Independent Progression Over Two Decades in Multiple Sclerosis
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多发性硬化（multiple sclerosis, MS）的管理日益倾向于早期应用高效疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）。研究人员探讨了在DMT使用不断演变的背景下，不同诊断时代中复发活动与残疾累积的变化。方法：研究人
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）的管理日益倾向于早期应用高效疾病修饰治疗（disease-modifying therapy, DMT）。研究人员探讨了在DMT使用不断演变的背景下，不同诊断时代中复发活动与残疾累积的变化。方法：研究人员回顾性分析了两个意大利成人MS队列，涵盖2001–2024年间发病并根据四个诊断时代划分的患者。年复发率（annualized relapse rate, ARR）采用Poisson回归建模；确认的残疾累积（confirmed disability accrual, CDA）、复发相关加重（relapse-associated worsening, RAW）和独立于复发活动的进展（progression independent of relapse activity, PIRA）采用Andersen–Gill Cox模型分析。CDA被分类为RAW的条件是在事件发生前90天至事件发生后30天内有复发发作，否则归类为PIRA。治疗暴露为时变变量：未治疗、低/中效疗法（low-/moderate-efficacy therapy, LET/MET）或高效疗法（high-efficacy therapy, HET）。采用逆概率加权模型并进行残差调整。敏感性分析考察了严格的共同2年观察窗、MRI限制/调整、复发起始型MS、首次事件分析、90天DMT延迟、排除早期HET、治疗前与从未治疗者的人时、就诊频率及中心分层。结果：在1096例患者中（各时代1–4分别为228、214、292和362例），一线HET使用在时代4达到45.9%。诊断年份每延后一年与较低ARR相关（RR 0.98, 95% CI 0.96–0.99; p < 0.001），且日历时间下降在LET/MET和HET期间比未治疗人时更陡峭（联合交互p < 0.001）。较晚的诊断年份还与较低的RAW相关（HR 0.94, 95% CI 0.92–0.97; p < 0.001），并在完整随访期间与较低CDA相关（HR 0.98, 95% CI 0.96–1.00; p = 0.026），尽管在加权和共同观察窗分析中CDA关联减弱。PIRA与诊断年份无关联（HR 1.01, 95% CI 0.99–1.04; p = 0.262）。较低的ARR和RAW在敏感性分析中持续存在，而严格的2年分析提示较近期时代的早期PIRA更高。结论：较晚诊断时代队列的复发活动和复发相关的残疾累积较低，而总体残疾累积的一致性较差，PIRA未下降。与复发相关的疾病活动改善并未伴随复发无关残疾累积的相应降低。
多发性硬化（MS）是一种慢性炎症和神经退行性疾病，残疾进展可由复发相关加重（RAW）和独立于复发活动的进展（PIRA）共同驱动。过去二十年，MS治疗策略转向早期使用高效疾病修饰治疗（HET），但诊断时代的变化是否改善总体残疾累积和PIRA仍不明确。本研究利用两个意大利MS登记处数据，纳入2001–2024年发病的1096例成人患者，按诊断年份划分四个时代，评估复发活动和残疾累积的变化趋势。结果显示，较晚诊断时代复发活动（ARR）和RAW显著降低，但总体残疾累积（CDA）改善不一致，PIRA未下降，提示复发相关改善未转化为复发无关进展的获益，PIRA仍是临床未满足需求。
研究采用回顾性队列设计，数据来自意大利Ravenna和Chieti两个多发性硬化中心。主要统计方法包括Poisson回归分析年复发率（ARR）、Andersen–Gill Cox模型分析确认的残疾累积（CDA）、复发相关加重（RAW）和独立于复发活动的进展（PIRA）。治疗暴露为时变变量，分为未治疗、低/中效疗法（LET/MET）和高效疗法（HET）。使用逆概率加权（IPW）平衡基线特征，并进行多种敏感性分析，如严格共同2年观察窗、MRI调整、复发起始型限定、首次事件分析、90天治疗延迟等。
**治疗策略的演变（Evolution of Treatment Strategies）**：一线HET使用比例从时代1的8.2%升至时代4的45.9%；诊断至HET启动的中位时间从6.92年缩短至0.28年；HET启动风险每年增加15%（HR 1.15，95% CI 1.13–1.18）。
**诊断时代的临床结局（Clinical Outcomes Across Diagnosis Eras）**：总体而言，ARR和RAW在较晚时代下降，CDA部分下降，PIRA无显著时代关联。
**ARR**：诊断年份每延后一年，ARR降低2%（RR 0.98，95% CI 0.96–0.99；p < 0.001）。治疗分层显示，在LET/MET和HET期间，ARR的日历时间下降幅度显著大于未治疗人时（联合交互p < 0.001）。
**CDA**：诊断年份每延后一年，CDA风险降低2%（HR 0.98，95% CI 0.96–1.00；p = 0.026），但加权后关联减弱（p = 0.092），严格共同2年分析中无关联（HR 1.01，p = 0.599）。
**RAW**：诊断年份每延后一年，RAW风险降低6%（HR 0.94，95% CI 0.92–0.97；p < 0.001），时代2至4均显著低于时代1。
**PIRA**：诊断年份与PIRA风险无显著关联（HR 1.01，95% CI 0.99–1.04；p = 0.262）。严格共同2年分析显示时代2（HR 3.82）和时代4（HR 4.13）的PIRA风险较时代1升高，且每个后来诊断年份增加6%（HR 1.06，p = 0.031）。
**逆概率加权分析（Inverse Probability-Weighted Diagnosis-Era Analyses）**：加权后ARR和RAW仍显著降低，CDA仅在时代2降低，PIRA无显著关联。
**敏感性分析（Sensitivity Analyses）**：ARR和RAW的降低在多数分析中稳健；PIRA在MRI调整加权分析中显示时代4（HR 2.74）和较晚诊断年份（HR 1.07）风险更高。
讨论部分总结：研究表明，近二十年复发活动和复发相关残疾累积显著下降，但总体CDA改善不一致，PIRA未下降甚至部分敏感性分析中升高。这与治疗策略的演变（如早期HET使用）和患者基线特征变化有关，但也提示复发相关与复发无关的残疾累积可能受不同机制驱动。观察到的复发相关改善未伴随复发无关进展的同等降低，强调PIRA是当代MS管理中的关键未满足需求。结论翻译：较晚诊断时代队列的复发活动和复发相关残疾累积较低，而总体CDA模式不太一致，PIRA在主要分析中未下降，在部分敏感性分析中更高。严格的共同观察窗和MRI调整加权分析进一步提示，较晚诊断时代观察到的复发相关结局降低并未伴随复发无关残疾累积的同等降低，尽管这些估计基于较少事件或完整病例分析，应谨慎解读。观察到的复发相关疾病活动降低伴随当代治疗策略的变化，而复发无关进展未见持续降低。这些分离的临床模式支持但并未确立复发相关和复发无关残疾累积存在部分不同机制，并强调需要更好地理解和应对MS中的进行性残疾。
