《Pediatric Drugs》：Unintentional Incorrect Route of Drug Administration: An Analysis of Spontaneous Reports of Medication Errors in Children and Adolescents from Germany
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背景与目的：非故意通过错误途径给药（例如静脉给药而非口服给药）可导致严重药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）。尽管文献中已描述儿童和青少年错误给药途径（incorrect route of drug administration
背景与目的：非故意通过错误途径给药（例如静脉给药而非口服给药）可导致严重药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）。尽管文献中已描述儿童和青少年错误给药途径（incorrect route of drug administration, IRDA）的个别病例，但缺乏对较大样本病例的系统分析。本探索性研究旨在分析两个自发报告数据库中与化学定义药物相关的非故意IRDA错误，重点关注药物、剂型、涉及患者及临床后果。方法：本探索性研究使用欧洲药物不良反应数据库EudraVigilance和联邦药品和医疗器械研究所（Federal Institute for Drugs and Medical Devices, BfArM）的用药错误病例集中的自发报告。排除疫苗、脱敏治疗和被操纵剂型的报告。采用国家用药错误报告与预防协调委员会（National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention, NCC MERP）“用药错误分类索引算法”（Index for Categorizing Medication Errors Algorithm）收集干预、监测、临床后果和损害持续时间数据。结果：两个数据库共识别59份IRDA报告。在这些报告中，最常见的IRDA为静脉给药而非口服给药（22.0%）、吸入给药而非口服给药（8.5%）和肌内给药而非皮下给药（8.5%）。大多数IRDA导致需要干预或住院的暂时性损害。液体剂型涉及82.5%的IRDA报告。此外，与其他年龄组相比，婴儿（<1岁）的报告数更多（n = 13）。结论：研究结果可能为制定预防IRDA错误的措施提供起点。例如，液体剂型可能增加非故意通过错误途径给药的风险，因为其缺乏防止给药途径转换的程序性屏障。然而，鉴于报告数量相对较少，这些发现应视为探索性，并需进一步验证。
研究背景：用药错误（medication error, ME）是药物治疗过程中导致或可能导致患者损害的非故意失败，可发生于处方、调配和给药等多个阶段，对患者安全构成严重风险。儿童和青少年对ME更为易感和脆弱。药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）是对药品的有害且非预期反应，ME则源于药物治疗过程中的失败。自2012年新的药物警戒法规实施后，与ADR相关的ME需强制报告至EudraVigilance（EV；欧洲药物不良反应数据库），但ME报告仍存在漏报、报告偏倚和文档完整性不一等局限。用药管理错误（medication administration error, MAE）是ME的一个亚组，其在儿童和青少年中的真实规模可能被低估；已有研究报道儿科住院患者静脉输注和注射相关MAE发生率较高，约60%的注射相关错误可能具有严重性。MAE包括错误药物给药和错误给药途径（incorrect route of drug administration, IRDA）等。IRDA可导致严重甚至致命ADR。既往研究主要在新生儿和儿科重症监护病房开展，对日常临床实践中MAE（包括IRDA）了解较少，较大样本的儿童和青少年IRDA系统研究缺乏。因此，研究人员开展本探索性研究，分析EV和BfArM病例集中的IRDA报告，以表征病例并探讨相关因素，提高对IRDA的认识并帮助未来预防。研究得出，IRDA并非局限于某一特定给药途径，液体剂型常见，静脉而非口服给药最常见；大多数IRDA导致需要干预或住院的暂时性损害。其重要意义在于为制定预防IRDA错误的措施提供起点，但鉴于报告数较少，结果应视为探索性并需进一步验证。
关键技术方法（不超过250字）：研究人员开展非干预、回顾性、探索性药物警戒研究，数据来源于EV自发报告和BfArM用药错误病例集，并关联MEKIH项目（分析儿童和青少年用药错误并制定行动建议）的个案评估；仅使用EV和BfArM病例集报告。采用医学监管活动词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA）的首选术语（preferred term, PT）、最低层级术语（lowest level term, LLT）和标准化MedDRA查询（Standardised MedDRA Queries, SMQ）识别IRDA，并由专家小组进行个案评估；采用NCC MERP“用药错误分类索引算法”分类严重程度，采用世界卫生组织（World Health Organization, WHO）标准评估ADR与药物的因果关系；采用Vigi4Eudra评分评估EV报告完整性；以RStudio进行描述性统计。
研究结果：3.1 IRDA报告：共分析59份IRDA报告，涉及63种错误给药药物；另分析27份外渗报告，涉及29种错误给药药物。3.1.1 IRDA错误的描述性分析：患者平均年龄5.8（±5.4）岁，男性55.9%、女性40.7%；婴儿（<1岁）报告数最多，其次为幼儿（1–3岁）和学龄前儿童（4–6岁）；设置未知者超过一半，门诊32.2%（19/59）略多于住院15.3%（9/59）；salbutamol最常见（10.1%，6/59），其次为midazolam（6.8%，4/59）、sucralfate（5.1%，3/59）和ibuprofen（5.1%，3/59）；液体剂型占82.5%（52/63种药物）；ADR报告占79.7%（47/59），注射部位疼痛最常见（10.5%，4/38）。3.1.2 IRDA报告中的应用与正确给药途径：静脉而非口服22.0%（13/59）、吸入而非口服8.5%（5/59）、肌内而非皮下8.5%（5/59）最常见。3.1.3 应用与正确给药途径的分层分析：婴儿以吸入而非口服为主（30.8%，4/13）；幼儿（28.5%，4/14）、学龄前儿童（33.3%，4/12）和学龄儿童（18.2%，2/11）以静脉而非口服为主；青少年以肌内而非皮下为主（44.4%，4/9）；男性静脉而非口服比例（27.3%，9/33）高于女性（16.7%，4/24），静脉而非皮下3例均发生于女性（12.5%，3/24）。3.1.4 IRDA错误的实施：81.3%（48/59）为非故意选择并实施错误途径，15.3%（9/59）为意图正确但未正确实施，3.4%（2/59）无法分类；48份中仅7份描述原因，其中2份为父母、亲属或责任人误解医务人员指示，均为门诊口服溶液吸入。3.1.5 按NCC MERP指数分类：较严重类别G（永久残疾）3/59、H（生命挽救干预）4/59、I（死亡）1/59，见于幼儿、学龄儿童和青少年，未见婴儿和学龄前儿童；18份涉及静脉错误给药的报告中4份（22.2%）为H或I，口服选择错误无H或I；其他错误途径各有一次G或H。3.1.6 IRDA错误的药物分层分析：63种药物中ATC R类13种（20.6%）、N类12种（19.0%）、A类10种（15.8%）；salbutamol 6/13、midazolam 4/12、sucralfate 3/10；salbutamol 6例中口服溶液吸入3例、吸入溶液口服3例，4例为E类、2例为F类，3例出现心血管ADR；midazolam 4例中3例静脉给药（其中2例为口服溶液），均由医务人员（未分类）造成，NCC MERP分类为F类2例、E类1例、H类1例；sucralfate 3例均为口服溶液静脉给药，2例为婴儿，分别为E类1例、F类1例，学龄前儿童1例为C类。3.1.7 严重IRDA错误：4例需生命挽救干预，包括midazolam舌下而非颊部1例、ibuprofen口服溶液静脉2例、amoxicillin口服混悬粉静脉1例；ciclosporin口服溶液静脉用于心脏移植1例，结局为死亡（I类）。3.2 外渗报告：27份报告涉及29种药物；所有外渗均发生于意图静脉（26例）或动脉（1例）给药；住院55.6%、门诊7.4%、未知37.0%；患者平均8.0（±6.1）岁，性别分布相等；学龄前儿童最多，其次为幼儿；NCC MERP分类中14/29为E类，1例青少年为I类；29种药物中ATC B类9种、J类5种；B类9种中4种与永久残疾（G类）相关，J类较轻，多为E类；pamidronic acid输注液外渗1例为I类，但该致命结局可能与其他因素有关，无法从现有数据推断因果关系。3.2.1 外渗的描述性分析：9份报告描述原因，错误注射技术3例、装置放置问题2例最常见；液体剂型最常用；B类9种中4种与永久残疾（G类）相关，J类5种较轻（E类）；pamidronic acid外渗1例为I类，但可能与其他因素有关。
讨论部分总结：患者特征方面，报告数较少时，婴儿、幼儿和学龄前儿童的IRDA报告略多于学龄儿童和青少年；德国儿童和青少年健康访谈与调查（KiGGS）显示0–2岁儿童药物使用率最高（74.9%），其次为3–6岁（51.1%）和14–17岁（50.7%），但年龄分组差异和KiGGS开展时间限制比较；德国处方和给药数据不公开，限制背景化。年龄适宜剂型有限可能部分解释低龄组报告较多；EMA已通过反思文件支持开发年龄适宜制剂；医院研究显示超过半数儿科住院患者至少接受一种调配口服药，婴儿尤其突出。最严重NCC MERP类别G、H、I仅见于1–3岁和7–18岁报告，未见<1岁婴儿，可能因婴儿安全措施更严格，但样本小和报告偏倚需考虑。药物方面，ATC R、N、A类与KiGGS及克罗地亚儿科ME报告一致；salbutamol在克罗地亚研究中常见，错误途径见于小部分病例；其他国家salbutamol或哮喘药物常处方；德国可转移性未知，报告较多可能反映广泛使用而非更高IRDA风险；吸入器使用困难、装置厂家差异可增加ME，教育干预可改善吸入技术；口服制剂可用于吸入技能有限的年幼患者，本研究中可能假定存在口服与吸入产品混淆。ibuprofen和paracetamol液体剂型在儿童中优先使用，勺和口服注射器给药；口服注射器可能误导，已发表病例几乎导致静脉给药。midazolam 3例为口服溶液静脉给药，适应症为镇静和术前用药，可能发生在临床环境；报告数据不能阐明原因，可能包括储存错误、相似包装或注意力不集中等人为错误。剂型方面，儿童给药具有挑战性；液体剂型在<12岁儿童中优先使用，因剂量灵活、易吞咽和便于肠内管给药；本研究中82.5%涉及液体剂型；其他国家<2岁儿童口服药中约50–70%为液体剂型，青少年降至10–30%；本研究不限于口服药，处方模式可能存在国家差异；缺乏德国儿科使用精确信息，尚不能确定该发现反映液体剂型频繁使用还是IRDA风险增加。口服溶液静脉给药是最常见IRDA；非无菌溶液可致潜在致命败血症，不溶性辅料（如talc、microcrystalline cellulose）可致栓塞和肉芽肿性炎症，导致严重并发症包括器官衰竭。外渗方面，本分析中外渗似乎与年龄或特定药物无关或仅弱相关，提示医疗过程个体质量问题；成人外渗发生率约0.1%–6%，儿科患者高达11%，接受静脉治疗的新生儿高达70%；风险因素包括低龄、静脉脆弱（尤其新生儿）、静脉治疗超过5天、导管调整、使用输液泵和间歇给药。临床转化方面，IRDA可由医务人员和非专业人员造成，提示需用户特异性预防策略，包括监管措施、提高认识和报告、对医务人员和患者教育、进一步研究识别高风险情境以制定建议、促进积极错误文化。外渗可能由医务人员造成，但仅8/27报告含此信息；Bloch-Teitelbaum报告非故意静脉给药多发生于上午和中午，外渗多发生于下午和晚上；本研究数据不允许时间分析，但提示限制轮班长度或强制充分休息等改善目标。一般措施包括减少长时间工作所致疲劳、最小化药物准备与给药延迟并由同一人完成全过程、设计医疗器械物理防止跨给药途径非故意使用、口服药应仅用不能连接静脉系统的口服注射器准备和给药、所有装置包括注射器、管路和导管清晰标记。局限性包括自发报告存在漏报和报告偏倚；IRDA漏报率可能高于ADR，害怕制裁和缺乏错误报告文化可进一步降低报告频率；部分IRDA可能报告至毒物信息中心或CIRS数据库；27例仅通过MEKIH项目个案评估发现，说明MedDRA编码不足，MEKIH项目外未相应编码的IRDA无法识别；缺乏精确药物暴露数据，不能计算发生率，未来应结合处方数据创建报告率；报告数少限制相关因素识别和稳健亚组分析，年龄分层等亚组结果应谨慎解释，普遍性受限；排除被操纵剂型、疫苗和脱敏治疗导致总报告频率低估；文档完整性低于“文档良好”阈值，部分报告缺乏错误类型、后果、设置和潜在原因，约五分之一无ADR记录，不能确定无ADR还是文档不完整；可能未报告超说明书使用或成人制剂，不能确定按欧洲ME定义正确排除；NCC MERP算法仅用于分类事件，不建立错误与临床后果的因果关系；研究为探索性，需进一步研究确认。研究结论翻译：本研究分析儿科患者IRDA错误，强调IRDA并不局限于某一特定给药途径。液体剂型常见，可能因其允许在无程序性屏障情况下无缝转换给药途径。由于研究为探索性且报告数相对较少，研究结果应视为假设生成，需进一步验证后才能制定针对性预防措施。
