用于评估首次人体（FIH）试验开发过程中生物相关性稳定性不足的综合框架

《Pharmaceutical Research》：An Integrated Framework for Evaluating Poor Biorelevant Stability during First-in-Human (FIH) Development

　　摘要**目的**生物相关稳定性差可能会使口服药物开发变得复杂，但其重要性取决于对降解产物的全身暴露量及其相关安全风险。pH依赖性降解产物代表由生理驱动的转化产物，不符合杂质或代谢物的传统定义，使其在开发过程中的评估变得复杂。本研究提出了一种整合的、基于暴露量的风险评估框架，以评估其临床相关性。**方法**在生物相关条件下评估了化合物A的降解，包括胃pH（五肽胃泌素）修饰的大鼠和犬药代动力学研究、机制吸收建模、药理学评估和致突变性评估。**结果**化合物A在禁食状态模拟胃液中表现出快速酸介导的降解（1小时内约损失50%），产生三个pH依赖性降解产物。体内研究表明全身降解产物暴露量低且变异大。降解产物未表现出有意义的药理学活性，评估为具有低致突变风险。纳入pH依赖性降解动力学的机制吸收建模表明，降解产物的形成受溶解度限制。由于各个降解产物的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性未知，因此应用了保守假设，预测的全身降解产物总暴露量保持在《安全测试中的代谢物》（MIST）指南中引用的10%阈值以下。尽管降解产物稳定性存在不确定性，但降解产物仍可检测到，并已纳入临床监测策略。**结论**本研究在基于暴露量的风险框架内整合了生物相关稳定性、体内pH修饰药代动力学、吸收建模、药理学和安全评估，支持将一种酸不稳定化合物推进至首次人体临床试验，而无需过早进行制剂修改或广泛的验证研究。**图形摘要**（图形摘要图片）