《Rheumatology and Therapy》：Bimekizumab in Chinese Patients with Active Non-Radiographic Axial Spondyloarthritis: 52-Week Results from the Phase 3 BE MOBILE 1 Study
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背景：比奇珠单抗（Bimekizumab）是一种人源化单克隆IgG1抗体，可选择性抑制白细胞介素-17F（IL-17F）及IL-17A。在全球III期多中心研究BE MOBILE 1中，该药物在非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）患者中显
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背景：比奇珠单抗（Bimekizumab）是一种人源化单克隆IgG1抗体，可选择性抑制白细胞介素-17F（IL-17F）及IL-17A。在全球III期多中心研究BE MOBILE 1中，该药物在非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）患者中显示出至52周的疗效和良好耐受性。本预设分析旨在更详细地考察比奇珠单抗在BE MOBILE 1研究中中国nr-axSpA患者亚群中的疗效与安全性。
方法：BE MOBILE 1研究包含16周双盲、安慰剂对照期及36周维持期。nr-axSpA患者被随机分配接受皮下注射比奇珠单抗160 mg每4周一次（Q4W）或安慰剂至第16周；此后所有患者均接受比奇珠单抗治疗。本研究报告了中国亚群至第52周的疗效和安全性结果。未进行正式的统计学比较，结果应视为名义性结果。
结果：BE MOBILE 1研究共274例患者中，36例在中国入组（比奇珠单抗随机组18例；安慰剂随机组18例）；32例完成第52周。与安慰剂随机组相比，比奇珠单抗随机组在第16周达到国际脊柱关节炎评估学会（ASAS）≥40%改善（ASAS40）的患者比例更高（38.9% vs 22.2%），ASAS部分缓解（PR）比例更高（33.3% vs 11.1%），中轴型脊柱关节炎疾病活动度评分（ASDAS）<2.1的比例更高（77.7% vs 49.7%）。至第52周，比奇珠单抗随机组与转用比奇珠单抗的安慰剂随机组之间的改善幅度相当。在炎症的客观指标、脊柱疼痛、身体功能、健康相关生活质量及外周表现方面观察到相似趋势。至第52周，33例接受比奇珠单抗治疗的患者（91.7%）出现治疗期间不良事件（TEAEs），上呼吸道感染最为常见（10例患者，27.8%）。4例患者（11.1%）发生严重TEAEs；4例发生真菌感染（11.1%；均为皮肤癣菌感染）。无患者发生经判定确认的炎症性肠病或葡萄膜炎。
结论：在中国nr-axSpA患者中，比奇珠单抗显示出至第52周快速且持续的疗效改善，且耐受性良好，与全球患者人群的结果一致。
试验注册：ClinicalTrials.gov标识号，NCT03928704。
图形摘要：本文附有图形摘要。
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一、研究背景与目的
中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种主要累及中轴骨骼的慢性炎症性自身免疫性疾病，导致慢性背痛和脊柱僵硬，并常伴有外周及骨骼外表现（EMMs），包括附着点炎、葡萄膜炎、炎症性肠病（IBD）和银屑病。axSpA疾病谱包括影像学中轴型脊柱关节炎（r-axSpA）和非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA），后者指骨盆X线片上无骶髂关节明确结构性损伤证据的患者。在全球axSpA患者中约34%符合nr-axSpA的ASAS分类标准，中国这一比例约为24%。
尽管证据表明nr-axSpA和r-axSpA是同一种疾病的连续谱，但全球及区域研究和治疗指南往往侧重于r-axSpA患者，对nr-axSpA的关注有限，尤其是在东亚人群中。大多数nr-axSpA研究在欧洲和美国开展，来自中国等东亚国家的研究数据极少。中国风湿病学会推荐在非甾体抗炎药（NSAIDs）一线治疗失败或不耐受后，使用生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARDs），包括肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和白细胞介素-17（IL-17）抑制剂。虽然已有研究探索bDMARD在中国r-axSpA患者中的治疗，但针对中国nr-axSpA患者的bDMARD研究十分有限，亟需新的治疗药物在中国nr-axSpA人群中提供长期疾病控制的临床证据。
比奇珠单抗是一种人源化单克隆IgG1抗体，除IL-17A外还可选择性抑制IL-17F。IL-17F和IL-17A均参与axSpA的发病机制，双重抑制可抑制炎症和病理性骨形成。比奇珠单抗（皮下注射160 mg Q4W）已于2024年获得中国国家药品监督管理局批准用于nr-axSpA和r-axSpA的治疗。本研究为预设亚组分析，旨在评估比奇珠单抗治疗nr-axSpA在中国患者亚群中是否与全球患者人群具有相似的疗效和耐受性。
二、研究设计与关键方法
BE MOBILE 1（NCT03928704）是一项全球III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包含16周安慰剂对照双盲治疗期和36周维持期。患者随机接受皮下注射比奇珠单抗160 mg Q4W或安慰剂至第16周；自第16周起所有患者均接受比奇珠单抗治疗。入组患者临床诊断为无影像学骶髂关节炎的nr-axSpA，符合ASAS分类标准，Bath强直性脊柱炎疾病活动指数（BASDAI）和脊柱疼痛（BASDAI问题2）评分≥4，且曾对≥2种NSAIDs治疗失败或有NSAIDs不耐受或禁忌史。
中国亚群共36例患者（比奇珠单抗随机组18例；安慰剂随机组18例），其中16例在全球入组期内入组，20例在延长的入组期内入组（因COVID-19疫情导致全球入组期内中国患者入组延迟）。全球BE MOBILE 1人群（n=254）定义为全球入组期内招募的nr-axSpA患者，包括全球入组期内在中国入组的16例患者。疗效结局包括ASAS40、ASAS20、ASAS部分缓解（ASAS PR）、ASDAS重大改善（ASDAS MI）、ASAS 5/6、附着点炎完全消退（MASES=0）等，以及BASDAI、BASFI、BASMI、脊柱疼痛、ASQoL、SF-36 PCS、关节肿胀数（SJC）、关节压痛数（TJC）、晨僵、疲劳、医生及患者总体评估等患者报告结局。同时报告高敏C反应蛋白（hs-CRP）和MRI SPARCC骶髂关节及Berlin脊柱炎症评分等客观炎症指标。安全性评估包括TEAEs、严重TEAEs及导致研究退出的TEAEs发生率。
本预设区域分析未针对中国亚群中安慰剂与比奇珠单抗之间的统计学检验设定检验效能，因此未进行正式比较，结果应视为名义性结果。缺失数据采用非应答者填补法（NRI）处理二分类终点，采用多重填补法处理连续变量。
三、研究结果
1. 基线人口统计学和疾病特征
中国亚群中35/36例（97.2%）患者完成至第16周，32/36例（88.9%）完成至第52周。中国亚群与全球人群相比，患者更年轻、BMI更低、确诊时间更短、HLA-B27阳性比例更高（91.7% vs 77.6%），且既往有骨骼外及外周表现史的比例数值上更低。中国亚群中男性比例（66.7%）高于全球人群（54.3%）。
2. 疾病活动度
在第16周，比奇珠单抗随机组达到ASAS40（38.9% vs 22.2%）和ASAS PR（33.3% vs 11.1%）的患者比例数值上高于安慰剂随机组。至第52周，比奇珠单抗随机组的ASAS40和ASAS PR应答水平得以维持，转用比奇珠单抗的安慰剂随机组亦有所改善。第16周时，比奇珠单抗随机组达到ASDAS-MI（16.7% vs 5.6%）和ASAS 5/6（38.9% vs 22.2%）的比例数值上更高。至第52周，比奇珠单抗随机组达到ASDAS-MI的比例高于转用组（38.9% vs 16.7%）。第16周时，比奇珠单抗随机组在ASDAS和BASDAI方面显示出数值上更大的平均降幅，至第52周两组改善相当。基线时几乎所有患者均为ASDAS高疾病活动度（HD）或极高疾病活动度（VHD）；第16周时比奇珠单抗随机组达到ASDAS低疾病活动度（LDA，<2.1）和疾病不活动（ID，<1.3）的比例数值上更高，第52周时两组结局相似。
3. 炎症客观指标
基线时比奇珠单抗随机组的中位hs-CRP数值上高于安慰剂随机组（4.5 vs 3.3），但第16周时比奇珠单抗随机组的中位hs-CRP数值上更低，第52周两组结局数值上相当。中国亚群中23/36例（63.9%）和22/36例（61.1%）患者分别有MRI SPARCC SIJ和MRI Berlin脊柱评估数据。基线时比奇珠单抗随机组的平均MRI SPARCC SIJ评分数值上低于安慰剂随机组（6.1 vs 16.4），Berlin脊柱评分两组数值上相当（2.2 vs 2.0）。第16周时，比奇珠单抗随机组在MRI炎症方面显示出数值上更大的降幅（SPARCC SIJ ?5.1 vs +2.2；Berlin脊柱 ?1.9 vs ?0.5）。至第52周，比奇珠单抗随机组的MRI炎症降幅得以维持或改善，与转用组相似（SPARCC SIJ ?7.4和?11.1；Berlin脊柱 ?1.9和?1.7）。
4. 患者报告结局
第16周时，比奇珠单抗随机组在总脊柱疼痛、夜间脊柱疼痛、晨僵、疲劳（BASDAI Q1和FACIT-疲劳）及健康相关生活质量（ASQoL和SF-36 PCS）方面获得数值上更大的改善，身体功能（BASFI）的改善两组数值上相当。至第52周，比奇珠单抗随机组的改善大多得以维持或进一步改善，转用组亦达到相似改善。
5. 外周表现
基线时两组各有38.9%（7/18）患者存在附着点炎（MASES>0），第16周时两组各有57.1%（4/7）达到附着点炎完全消退。至第52周，比奇珠单抗随机组和安慰剂随机组分别有85.7%（6/7）和71.4%（5/7）达到完全消退。基线时有肿胀或压痛关节的患者较少（SJC>0，7例[19.4%]；TJC>0，9例[25.0%]）。比奇珠单抗随机组中基线有肿胀关节（n=4）或压痛关节（n=7）的患者，第16周时SJC和TJC较基线分别降低?1.3和?0.5，至第52周进一步降低至?1.7和?1.4。
6. 安全性
16周双盲治疗期内，比奇珠单抗随机组和安慰剂随机组分别有18例（100%）和14例（77.8%）发生≥1次TEAE，药物相关TEAE分别为16例（88.9%）和10例（55.6%）。无严重TEAE或死亡事件。一例比奇珠单抗随机组患者因异常精神评估相关TEAE（研究者判定与药物无关）退出研究。52周总体治疗期内，33例（91.7%，EAIR/100人年 613.1）发生≥1次TEAE，29例（80.6%，EAIR/100人年 297.3）为药物相关。严重TEAE发生4例（11.1%，EAIR/100人年 12.9），其中严重感染2例（5.6%）。最常见的TEAE为上呼吸道感染（10例，27.8%）、肝功能检查异常（4例，11.1%）、高胆固醇血症（4例，11.1%）和SARS-CoV-2（COVID-19）感染（4例，11.1%）。真菌感染发生4例（11.1%，均为皮肤癣菌感染），均为轻中度，无导致研究退出。无机会性感染、活动性结核、严重超敏反应、经判定确认的主要心血管不良事件（MACE）、恶性肿瘤、经判定确认的自杀意念和行为（SIB）、经判定确认的IBD或葡萄膜炎。
四、讨论与结论
本分析是首批展示新型药物在中国nr-axSpA患者中疗效的研究之一，表明比奇珠单抗在16周双盲治疗期内所有测量结局均快速改善，并持续或进一步改善至第52周。疗效结果与全球BE MOBILE 1研究数值上相当。中国亚群中超过80%和60%的患者在第52周分别达到ASDAS<2.1和ASAS PR，高于全球人群的超过50%和30%，这可能与中国亚群基线ASDAS较低（3.0 vs 3.7）及亚洲患者人群患者报告结局评分通常较低有关。安全性结果与全球BE MOBILE 1和中国BE MOBILE 2人群数值上总体相当，未报告新的安全信号。中国亚群药物相关TEAE（80.6%）和严重TEAE（11.1%）比例数值上高于全球人群（33.2%和3.7%），可能归因于小样本量、中国与全球nr-axSpA患者不良事件背景率的差异，或反安慰剂效应。比奇珠单抗随机组在中国亚群中未报告念珠菌感染，所有真菌感染均为皮肤癣菌感染。中国亚群未报告葡萄膜炎和IBD，与观察性研究中中国nr-axSpA患者较低的EMM发生率一致。研究局限性包括样本量较小、未进行正式统计学比较、延长的入组期纳入的20例患者被排除在全球人群分析之外，以及第16周后缺乏安慰剂对照和主动对照药物。
研究结论：本研究显示，比奇珠单抗通过双重抑制IL-17A和IL-17F，在中国nr-axSpA患者中至第52周实现快速且持续的疗效改善，且耐受性良好。这些结果与全球BE MOBILE 1人群及BE MOBILE 2中国亚群分析中r-axSpA患者的结果一致，支持比奇珠单抗作为中国活动性nr-axSpA患者及axSpA全疾病谱的有效治疗选择。
