《memo - Magazine of European Medical Oncology》：Highlights from ASCO 2026: focus on immuno-oncology in kidney cancer
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晚期肾癌的当前治疗选择依赖于靶向酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、缺氧诱导因子2α（hypoxia-inducible factor 2 alpha，HIF2α）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammal
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晚期肾癌的当前治疗选择依赖于靶向酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、缺氧诱导因子2α（hypoxia-inducible factor 2 alpha，HIF2α）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的小分子药物，以及靶向免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的抗体。特别是程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）拮抗剂，代表了早期和晚期疾病现代治疗的基石。2026年ASCO年会聚焦于免疫肿瘤学（immuno-oncology，IO），并为透明细胞（clear cell，cc）和非透明细胞（non-clear cell，ncc）肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）提供了定义临床实践的数据。RAMPART试验评估了高危RCC患者中辅助度伐利尤单抗（durvalumab）的疗效，而KEYNOTE-564试验的探索性分析确定了循环肿瘤（circulating tumor，ct）DNA作为肾切除术后疾病复发生物标志物的作用。在转移性治疗背景下，两项临床试验证实了ICI与TKI联合方案对nccRCC的疗效。总体而言，这些研究证实了IO在RCC整个疾病谱系中的关键作用。
论文主体内容专业总结
引言
肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）的治疗格局在过去几年中发生了显著演变。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）单药或与酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）联合使用，显著改善了转移性和辅助治疗背景下患者的生存。此外，一类新型靶向药物——缺氧诱导因子2（hypoxia-inducible factor 2，HIF2α）抑制剂——最近已在重度经治患者中获得批准，目前正在更早疾病阶段进行研究。尽管取得了这些重大成就，RCC的管理中仍存在重要的未满足临床需求，包括缺乏选择患者接受辅助治疗的生物标志物，以及晚期非透明细胞（non-clear cell，ncc）RCC的不良预后。今年ASCO年会上展示的研究回答了其中一些问题，为指导RCC治疗决策提供了具有临床实践意义的数据。
RAMPART试验：已切除RCC中的辅助度伐利尤单抗
当前指南推荐基于KEYNOTE-564研究在无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）方面的显著改善，对肾切除术后高复发风险患者给予为期1年的帕博利珠单抗治疗。值得注意的是，所有其他评估ICI在该背景下应用的试验均显示出不一致的结果。RAMPART试验（Renal Adjuvant MultiPle Arm Randomised Trial）是一项由学术界主导的试验，研究对象为根据Leibovich评分处于中或高复发风险，或在肾切除术后2年内接受过局限性转移灶切除的RCC患者，评估度伐利尤单抗联合或不联合曲美木单抗的疗效。患者按3：2：2的比例随机分配至主动监测组（A组）、接受1年每月1500 mg度伐利尤单抗组（B组）或度伐利尤单抗联合两个周期曲美木单抗组（C组）。2018年10月至2023年6月期间，共入组790例患者，其中16%具有nccRCC组织学类型，50%被分类为高风险，5%为M1期。三组间基线特征均衡。
RAMPART试验的初步结果在2025年ESMO年会上公布，表明度伐利尤单抗联合曲美木单抗显著改善了DFS，该效应主要由高风险人群驱动。在今年的ASCO会议上，报告了度伐利尤单抗单药治疗组的结果。与主动监测相比，1年度的度伐利尤单抗与肾切除术后疾病复发或死亡风险相对降低26%相关，但未达到统计学显著性阈值（风险比[hazard ratio，HR]：0.74，95%置信区间[confidence interval，CI]：0.53–1.04，p = 0.041）。同样，按复发风险分层和基线特征进行的预设DFS分析显示，度伐利尤单抗与主动监测之间无显著差异。安全性结果与已知的ICI毒性特征一致。正如预期，单药治疗组的严重不良事件（severe adverse event，SAE）发生率低于联合治疗组（19%对34%）。值得注意的是，报告了3例治疗相关死亡，包括2例度伐利尤单抗联合曲美木单抗的重症肌无力病例，以及1例度伐利尤单抗的免疫介导心肌炎病例。
RAMPART试验面临多项挑战，这些挑战显著影响了患者入组。由于COVID疫情期间招募暂停了5个月，且随后因帕博利珠单抗在辅助治疗中获得批准而提前终止，最初1750例患者的样本量目标未能实现。然而，通过显示度伐利尤单抗联合曲美木单抗显著改善DFS，RAMPART试验强化了辅助ICI在高危ccRCC患者中的作用。重要的是，LITESPARK-022试验的最新结果表明，ICI与HIF2α抑制剂的联合策略将很快成为这些患者的另一种有效选择。
KEYNOTE-564试验的生物标志物探索性分析
KEYNOTE-564试验是一项里程碑式研究，确立了帕博利珠单抗单药作为ccRCC首个显著降低复发和死亡风险的辅助治疗。然而，高达40%的患者仅通过手术即可治愈，却接受了不必要的治疗，并面临潜在的严重免疫相关副作用。为限制过度治疗的风险，迫切需要预测疾病复发的生物标志物。KEYNOTE-564的探索性分析通过使用Natera公司的Signatera个性化组织外显子组ctDNA检测方法（基于64个肿瘤变异，64-plex），评估了基线循环肿瘤（circulating tumor，ct）DNA状态、3个月时ctDNA清除率与DFS之间的关联，填补了这一治疗空白。
在736例可评估分析的患者中，仅8.2%在治疗开始时检测到ctDNA。在M1和高风险亚组中观察到较高的ctDNA阳性率（分别为13.2%和20.8%），而中高风险组为6.9%。ctDNA阳性结果与两组的疾病复发密切相关，安慰剂组24个月复发率为81.7%，帕博利珠单抗组为61.2%。相比之下，在ctDNA阴性亚组中，安慰剂组和帕博利珠单抗组的24个月复发率分别为27.1%和20.1%。帕博利珠单抗组3个月后的ctDNA清除率高于安慰剂组（55.6%对36%），证实了辅助帕博利珠单抗的疗效。
尽管ctDNA检测对复发具有高特异性（98%），但其敏感性仅为15%，非常低，这凸显了基于外显子组的ctDNA检测方法在RCC中的局限性。总体而言，这些数据不支持常规使用64-plex ctDNA来选择复发风险增加的患者接受辅助帕博利珠单抗治疗。然而，ctDNA检测技术正在快速发展，基于全基因组256-plex检测方法的数据令人鼓舞。此外，目前正在研究新的策略，包括基于甲基化的分析、片段组学（fragmentomics）和KIM-1，单独或联合使用。
非透明细胞RCC中基于免疫肿瘤学的策略
高达30%的肾癌为nccRCC，这是一组具有显著组织学和分子多样性的异质性肿瘤，具有侵袭性临床行为，且对标准治疗预后不佳。在今年的ASCO年会上，两项研究展示了晚期nccRCC患者中不同ICI联合策略的有趣发现。
一项Ib/II期试验研究了阿昔替尼联合卡度尼利单抗（cadonilimab）——一种首创的靶向PD-1/CTLA-4的双特异性抗体——在胃肠道、妇科和头颈部肿瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的毒性特征。共入组37例未经治疗的nccRCC患者，其中6例进入Ib期剂量递增部分，31例进入II期部分。32%的患者具有乳头状为主形态，11%被归类为IMDC不良风险，14%的ECOG体能状态为2。在Ib期部分，患者接受每3周10或15 mg/kg的卡度尼利单抗联合每日两次5 mg阿昔替尼。4例患者（66.7%）发生治疗相关≥3级不良事件（treatment-related adverse event，TRAE），但未报告剂量限制性毒性。在审查药代动力学结果后，选择10 mg/kg卡度尼利单抗剂量用于II期部分。II期部分的主要终点客观缓解率（objective response rate，ORR）为51.6%，疾病控制率为96.8%。在所有组织病理学亚型中均观察到缓解，中位缓解持续时间为17.5个月。总队列的12个月无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS率分别为64.8%和91.8%。亚组分析表明，肝转移存在和异时性疾病与更好的结局相关。该方案耐受性良好，无因毒性停用卡度尼利单抗的病例，也无治疗相关死亡。≥3级TRAE主要包括肝功能参数改变（32.4%）、腹泻（10.8%）和高血压（10.8%）。
CaboNivo试验队列1的最终结果也已公布。这项由研究者发起、单机构进行的II期研究评估了每日40 mg卡博替尼联合每2周240 mg或每4周480 mg纳武利尤单抗在未经治疗及既往治疗的nccRCC患者中的疗效。队列2入组了7例嫌色细胞RCC患者，但因无效而提前关闭。队列1则达到了其主要终点ORR，并扩展入组共53例患者，包括乳头状为主型（30%乳头状、30%具有乳头状特征的未分类、15%FH缺陷型）、未分类（15%）和易位相关（9%）RCC。ORR为43%，中位缓解持续时间为17个月（95% CI：10–26个月）。在未经治疗（ORR：46%）和既往治疗（ORR：36%）的患者中均观察到缓解。ORR最高的组织学亚型为FH缺陷型（88%）。中位随访50个月后，中位PFS和中位OS分别为11个月（95% CI：8–14个月）和28个月（95% CI：21–37个月）。68%的患者发生≥3级治疗中出现的不良事件，导致34%的病例停用两种研究药物。
这两项试验与此前显示ICI和TKI联合在nccRCC组织学类型患者中取得令人鼓舞结果的研究一致。双特异性抗体卡度尼利单抗显示出良好的安全性特征，但三联组合在nccRCC中的额外获益仍不明确。CaboNivo试验的最终结果证实了该联合方案在特定nccRCC亚型中的抗肿瘤疗效。综合来看，这些数据进一步支持在转移性nccRCC中使用IO-TKI策略。
结论
2026年ASCO年会在肾细胞癌（RCC）方面的亮点证实了基于免疫肿瘤学（IO）策略在整个疾病谱系中的关键作用。尽管度伐利尤单抗单药结果阴性，RAMPART试验表明双IO联合治疗（度伐利尤单抗+曲美木单抗）是限制肾切除术后复发的有效策略，尤其是在高风险患者中。辅助治疗背景下缺乏稳健、经过验证的生物标志物是一项未满足的临床需求，然而在这一快速发展的领域中，多种新型有前景的检测方法正在研究中。在晚期非透明细胞RCC中使用IO-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合方案得到了越来越多的证据支持，表明这种侵袭性肿瘤的结局有所改善。总体而言，这些研究结果强化了我们当前的治疗范式，并为未来个体化治疗决策和新型联合策略的研究奠定了基础。
