《Supportive Care in Cancer》：Immune checkpoint inhibitor–associated cardiotoxicity: incidence, diagnosis, and management
免疫检查点抑制剂（ICIs）已革新肿瘤治疗，但伴随免疫相关不良事件（irAEs）的发生，其中包括心脏毒性。本综述全面概述了ICI相关心脏毒性的发病率、机制、诊断与管理，重点介绍了新兴生物标志物、诊断算法及风险分层策略。研究人员对相关文献进行了叙述性综述，综合了近期关于ICI相关心血管并发症（如心肌炎、心包炎和心律失常）的临床研究、指南及病例报告的发现。作为叙述性而非系统性综述，所纳入研究旨在阐述当前概念，并未依据预设的纳入标准进行评估。关键发现显示，ICI相关心血管毒性的总体发病率较低；然而，心肌炎仍是最严重且可能危及生命的表现。文献报道的病例致死率差异较大，最高数值主要源自早期病例系列和药物警戒数据。新兴生物标志物、不断发展的风险分层工具以及更新的诊断和管理框架可能有助于改善早期识别、指导及时干预并支持对疑似ICI相关心脏毒性患者的多学科管理，尽管大多数支持性证据仍为回顾性研究。结论认为，早期识别和及时管理ICI相关心脏毒性对于改善患者结局至关重要。本综述为肿瘤科医师和心脏科医师提供了更新的诊断方法、治疗框架及对高风险患者进行监测的实践考量，同时承认当前推荐意见主要基于低确定性证据。
引言
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过增强免疫系统靶向恶性肿瘤的能力，恢复抗肿瘤免疫监视，从而革新了癌症治疗。通过靶向T细胞激活中的抑制性通路，如程序性死亡受体-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4），这些药物调节免疫耐受机制并恢复对肿瘤的免疫监视。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多种ICIs，包括伊匹木单抗（抗CTLA-4）、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗（抗PD-1）、阿维鲁单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗（抗PD-L1）。近期，特瑞普利单抗、多塔利单抗和替雷利珠单抗也已获批用于特定癌症。尽管ICIs具有显著疗效，但其可能触发脱靶免疫激活，导致影响多个器官系统的免疫相关不良事件（irAEs）。其中，心血管毒性——包括心肌炎、心包炎、心律失常和心力衰竭——因其严重性和相关死亡率而尤为引人关注。ICI相关心脏毒性的发病率相对较低，但文献报道的致死率不成比例地高；一些早期研究描述了心肌炎队列中死亡率接近50%，但这些数字主要源自早期病例系列和药物警戒报告，可能高估了当代风险。近期发现提示，联合ICI治疗以及既往自身免疫性疾病和心血管疾病可能增加发生这些毒性的风险。本综述旨在提供ICI相关心脏毒性的最新综合概述，包括其流行病学、机制、临床表现、诊断方法和治疗策略，并讨论新兴研究（如新生物标志物和不断演进的诊断算法）以改善这些潜在致命毒性的早期检测和管理。
发病率
irAEs在ICI治疗患者中常见。一项研究报告，约90%接受抗CTLA-4治疗和70%接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者经历irAEs。ICI相关心脏毒性的发病率仍然相对较低，大多数研究报告在临床试验人群中为0.1%至1.14%。然而，这些比率因ICI类型、联合治疗使用和患者人群的不同而差异很大。尽管总体发病率低，但据报道致死率不成比例地高，尤其是对心肌炎这一最严重的心血管并发症。早期研究报告ICI相关心肌炎患者病例致死率高达50%；这些估计主要源自初步病例系列和药物警戒数据库，而近期队列描述了较低比率，因此当代真实病例致死率仍不确定。ICI相关心脏毒性可表现为心肌炎、心包疾病、心律失常、心力衰竭或血管功能障碍。一项对424例接受至少一种ICI治疗患者的回顾性分析发现，62例（14.6%）在开始ICI治疗后诊断为新发心血管疾病。在一项安全性荟萃分析中，血脂异常是最常见的心血管irAE，发病率为每1000例患者19.3例，而心肌炎最不常见，发病率为每1000例患者3.2例。值得注意的是，脑动脉缺血、心力衰竭和心肌梗死的发生频率是心肌炎的2至3倍。另一项纳入4751例患者的荟萃分析中，61例（1.3%）出现心血管irAEs，其中心肌炎最常见（n=31，50.8%）；15例（24.6%）因心血管irAEs死亡。该研究还报道，接受ICI单药治疗患者中心血管irAEs发生率为3.1%，双药ICI治疗为5.8%，ICI联合化疗为3.7%，而仅接受化疗的患者心脏不良事件发生率为2.5%。联合ICI治疗，如同时阻断PD-1和CTLA-4，与单药治疗相比显著增加严重心脏事件的风险。另一项汇总分析显示，抗PD-(L)1联合靶向治疗的主要不良心血管事件发生率高于抗PD-(L)1联合抗CTLA-4治疗（2.1%对0.9%，P=0.08），且抗PD-(L)1联合治疗的心肌炎发生率高于单药抗PD-(L)1治疗（0.36%对0.15%，P=0.08）。
发病机制
ICI相关心脏毒性的病理生理学是多因素的，由导致心肌炎症和损伤的免疫失调驱动。靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的ICIs破坏免疫稳态，促进不受控制的T细胞激活和自身免疫。这种失调可导致心肌炎，其特征为T细胞和巨噬细胞浸润心肌，随后造成心肌损伤和功能障碍，以及其他表现，包括心包炎、动脉粥样硬化和心血管疾病。心肌炎的主要机制涉及异常的T细胞介导的心肌损伤，其中CD8
+细胞毒性T细胞通过穿孔素和颗粒酶介导的细胞毒性直接攻击心肌细胞，导致心肌细胞凋亡和坏死。CD4
+ T细胞通过分泌促炎细胞因子（如TNF-α、IFN-γ和IL-6）进一步放大免疫反应。共享抗原假说提出，T细胞识别肿瘤细胞和心肌细胞表达的常见抗原，导致免疫交叉反应。在ICI相关心肌炎中观察到对心脏表位具有高亲和力的T细胞克隆扩增，支持适应性免疫失调在疾病发病机制中的作用。其他机制包括针对心脏蛋白的自身抗体产生，这可能通过补体激活和膜攻击复合物形成加剧心肌损伤。炎症性细胞因子级联反应促进内皮功能障碍、动脉粥样硬化斑块不稳定和急性冠脉综合征风险增加。与ICI治疗相关的慢性炎症也可能导致线粒体功能障碍、氧化应激和心肌细胞凋亡。ICI相关心肌炎通常发生在治疗早期，中位发病时间约30天，多在首次或第二次输注后。联合ICI治疗是公认的风险因素。尸检研究显示，与PD-1抑制剂相关的心肌炎以CD8
+ T细胞为主，而CTLA-4抑制后更多观察到CD4
+ T细胞。除心肌炎外，ICIs可通过针对心包抗原的免疫介导T细胞激活诱发心包炎。这主要发生在既往接受胸部放疗的患者中，尤其是肺癌患者，可能是由于放疗诱导的抗原暴露增强了T细胞结合和炎症。多项动物和人体研究表明，PD-1、PD-L1和CTLA-4通路通常抑制动脉粥样硬化性炎症。因此，PD-(L)1抑制与通过增强内皮炎症和斑块不稳定促进动脉粥样硬化相关，增加心肌梗死和脑血管事件的风险。
危险因素
联合治疗：近期研究表明，接受联合ICI治疗的患者发生心肌炎的风险显著高于ICI单药治疗。一项荟萃分析显示，PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的联合治疗使心肌炎发生率较PD-1单药治疗增加2至3倍。女性患者和75岁以上个体似乎也面临更高风险。接受双药ICI治疗的患者心肌炎发生率更高，报道为5.8%，而单药治疗为3.1%。既往心血管疾病、自身免疫性疾病、糖尿病和肥胖可能进一步增加接受ICI治疗患者的心肌炎风险。
临床表现
概述：ICI相关心脏毒性可表现为广泛的临床谱系，从轻度到重度表现不一。美国临床肿瘤学会（ASCO）将心肌炎、心包炎、心律失常、伴心力衰竭的心室功能受损、血管炎和静脉血栓栓塞确定为ICI相关心脏毒性的关键表现。症状通常非特异，可能类似其他心血管或全身性疾病，使早期诊断具有挑战性。中位发病时间约为6周，报道范围为2至54周。近期进展强调了多模态诊断方法的重要性，包括实验室生物标志物、心电图（ECG）、超声心动图、心脏磁共振成像（CMR）和侵入性诊断如心内膜心肌活检。新型生物标志物（包括IL-17A）的整合在改善早期检测方面显示出前景，尤其是在心肌炎中。
心肌炎：心肌炎的特征是心肌炎症，可导致电不稳定、传导异常和左心室功能障碍。ICI相关心肌炎呈现广泛的临床谱系，从无症状的心脏生物标志物升高到暴发性疾病，伴严重心力衰竭、心源性休克和恶性心律失常。重症病例死亡率高达约40%。大多数病例在免疫治疗早期发生，通常在最初几个月内或1至4剂ICI后。患者可能出现胸痛、呼吸困难、端坐呼吸、心悸、疲劳、肌痛或无力、下肢水肿、头晕和晕厥等非特异性症状。已描述三种主要临床综合征：（1）急性冠脉综合征样表现，（2）新发心力衰竭，（3）慢性心力衰竭。尽管存在心肌损伤证据且心脏生物标志物升高，近半数受影响患者保留正常收缩功能。ICI启动后合并骨骼肌肌炎或重症肌无力应提高对潜在心肌炎的怀疑。除暴发性表现外，还描述了“冒烟型”ICI相关心肌炎。晚发心肌炎不常见，但可能在ICI治疗开始后数月至数年发生。
鉴别诊断：病毒性心肌炎仍是重要的鉴别诊断，因为病毒感染可产生类似的炎症性心肌反应。病毒病原体聚合酶链反应检测和通过心内膜心肌活检的组织学评估有助于区分这些实体。虽然两种疾病在CMR上均可显示晚期钆增强，但ICI相关心肌炎更常累及室间隔和室壁中层，而病毒性心肌炎通常影响心外膜下或侧壁。应激性心肌病（Takotsubo综合征）是另一种潜在类似疾病，其特征为短暂的左心室功能障碍和超声心动图上的心尖气球样变，常由情绪或身体应激触发。
心包炎：ICI相关心包炎通常表现为胸痛（常为胸膜性）、呼吸困难和疲劳。这些症状可能伴有心包积液的体征，包括外周水肿和颈静脉怒张。严重情况下，患者可能出现心源性休克或猝死。病例报告的系统评价表明，大多数ICI相关心包疾病为重度（3级或4级），常需要心包穿刺或心包引流等干预。心包积液（伴或不伴明显心包炎）也可发生于ICI相关心肌炎患者。因此，心包积液的存在应提高对ICI相关心肌炎的怀疑，尤其是对于常接受ICI治疗的肺癌等恶性肿瘤患者。心脏影像（尤其是CMR）的进展改善了心包疾病的诊断和评估。超声心动图仍是检测心包积液和识别可能需要紧急干预的心脏压塞特征的主要方式。
心律失常：ICIs与心脏心律失常之间的关联日益被认识。这些心律失常范围从良性房性心律失常到危及生命的室性快速心律失常和完全性心脏传导阻滞，可能导致心源性猝死并需要紧急干预。潜在病理生理学被认为涉及免疫介导的心肌和心脏传导系统炎症及浸润，导致心肌炎、心肌纤维化和随后的电不稳定。FDA不良事件报告系统的不成比例分析显示，与ICI治疗相关的心脏心律失常报道显著增加，尤其是抗PD-1和抗PD-L1药物。鉴于室性心律失常的高死亡风险，尤其是在心肌炎背景下，使用ECG、CMR和肌钙蛋白及BNP等生物标志物进行早期检测对于指导及时管理至关重要。
心力衰竭：伴心力衰竭的心室功能受损表现为进行性疲劳、呼吸困难和外周水肿，超声心动图显示左或右心室射血分数降低、室壁运动异常或舒张功能障碍。近期研究强调，ICI治疗后早期心力衰竭通常无症状或仅表现为轻度疲劳和呼吸困难，之后才出现明显的左心室收缩功能障碍。CMR和高敏肌钙蛋白等生物标志物正在成为在传统影像技术显示明显损伤之前检测早期心肌损伤的工具。
血管炎：ICI相关血管炎可表现为疼痛、肢体肿胀、皮肤静脉可见性增加、紫癜性皮疹、红斑和发绀，并可能伴有发热、呼吸困难、胸膜性疼痛、咳嗽和咯血等全身炎症症状。虽然不常见，但ICI诱导的血管炎可模拟全身性炎症性疾病，包括肉芽肿性多血管炎和大动脉炎。C-ANCA和P-ANCA等生物标志物可能有助于区分ICI相关血管炎与其他自身免疫性血管炎。早期识别至关重要，因为严重疾病可导致不可逆的器官损伤，包括急性肾损伤。
静脉血栓栓塞：静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓形成和肺栓塞，可表现为肢体疼痛、肿胀、红斑、发绀和呼吸道症状，难以与恶性肿瘤相关的血栓栓塞区分。接受ICI治疗患者的VTE发生率高于普通癌症人群，联合ICI治疗增加血栓栓塞事件的风险。近期证据提示，肿瘤负荷、化疗和联合免疫治疗有助于形成高凝状态，增加接受ICI治疗患者的VTE风险。D-二聚体和因子VIII等生物标志物与癌症患者的血栓形成风险相关，正在研究用于ICI治疗人群VTE的早期检测和风险分层。
诊断方法
早期准确诊断ICI相关心脏毒性对于及时干预和改善患者结局至关重要。全面的多模态诊断策略——包括连续生物标志物监测、心电图、CMR等先进影像以及选择性使用侵入性诊断（如心内膜心肌活检）——对于早期检测、风险分层和治疗决策至关重要。近期进展强调了新型生物标志物（包括IL-17A）在心肌炎和其他ICI相关心血管毒性早期检测中的潜在效用，尽管证据仍在涌现。高敏肌钙蛋白在与其他指标联合使用时，对识别亚临床心肌损伤的敏感性可能提高。当代指南强调主动监测以促进心脏毒性的早期检测，尤其是在高风险人群中。2022年欧洲心脏病学会（ESC）心脏肿瘤学指南建议基线评估ECG和心脏肌钙蛋白，随后在初始ICI剂量后进行连续监测以在早期阶段识别新出现的毒性。CMR已成为心肌炎的关键诊断工具，包括症状不典型或轻微（如可能先于明显收缩功能障碍的疲劳或呼吸困难）的患者。患者教育和低阈值心脏评估仍然至关重要，因为及时诊断和早期治疗可显著改善结局。多学科协作（尤其是心脏病学参与）被推荐以确保及时有效管理ICI相关心脏毒性。
心肌炎：ICI相关心肌炎的诊断评估是多模态的，整合生物标志物、心电图、心脏成像以及必要时侵入性检查（如心内膜心肌活检）以确认诊断和评估疾病严重程度。由于没有单一测试是特异性的，需要高度临床怀疑，并且必须仔细排除心肌损伤的替代原因，尤其是急性冠脉综合征。生物标志物在ICI相关心肌炎的诊断和风险分层中发挥核心作用。心脏肌钙蛋白仍是基石实验室标志物，肌钙蛋白I优于肌钙蛋白T，因为其心脏特异性更高。肌钙蛋白T在合并骨骼肌炎症的患者中可能升高，因此肌钙蛋白I在此情况下是更可靠的心肌损伤指标。高敏肌钙蛋白检测越来越多用于早期检测心肌损伤。BNP和NT-proBNP水平升高也可能观察到，尤其是在血液动力学应激或心力衰竭存在时，但其在癌症患者中的特异性有限。新兴证据已将IL-17A确定为ICI治疗中早期心肌损伤和心脏功能障碍的潜在生物标志物。CMR的诊断作用不断扩大，因为它可以在无明显症状或收缩功能障碍的情况下检测心肌炎症、水肿和纤维化。T2加权成像和晚期钆增强对于识别心肌水肿和炎症特别有用。18F-FDG PET成像可作为诊断困难病例的补充方式。
心电图：心电图（ECG）是一种快速、非侵入性工具，可在ICI相关心肌炎中提供重要诊断线索，但结果需谨慎解读。许多患者在病程中出现新的ECG异常。早期ECG改变通常包括窦性心动过速和非特异性ST-T波异常，如弥漫性T波倒置或ST段压低，与心肌炎症一致。传导障碍，包括PR间期延长和不同程度的房室传导阻滞，也经常观察到。新发束支传导阻滞和QRS延长常见，并与较差结局相关。QRS延长与主要不良心血管事件（包括完全性心脏传导阻滞、室性心律失常和休克）的更高风险相关。重要的是，正常ECG不能排除心肌炎，因为早期或轻度病例可能无显著异常。这强调了连续ECG监测的必要性，尤其是在高风险患者中。
超声心动图：经胸超声心动图（TTE）是评估ICI相关心脏毒性中评估心脏结构和功能的可及且广泛使用的方式。急性ICI相关心肌炎的超声心动图发现可变：一些患者显示左心室射血分数（LVEF）降低或区域性室壁运动异常，而另一些则保留收缩功能。在一项分析中，约51%确诊ICI相关心肌炎患者在诊断时LVEF正常，包括38%后来发生主要不良心脏事件的患者，突显了超声心动图检测心肌炎症的敏感性有限。尽管存在这些局限性，超声心动图对于排除替代诊断和纵向评估心脏功能仍有价值。包括整体纵向应变（GLS）降低在内的细微参数可在LVEF下降前检测早期心肌功能障碍。在临床实践中，超声心动图通常在基线时进行，尤其是在既往有心脏风险因素的患者中，并在出现症状或生物标志物异常时重复。
心脏磁共振成像：心脏磁共振成像（CMR）是诊断心肌炎的核心非侵入性方式，提供详细组织特征以检测心肌炎症、水肿和坏死。在临床稳定且疑似ICI相关心肌炎的患者中，推荐CMR以支持诊断和评估心肌损伤程度。典型发现包括非缺血性分布的晚期钆增强（LGE）——通常为斑片状、室壁中层或心外膜下——以及反映心肌水肿的T2加权信号异常。然而，与更常表现出经典影像模式的病毒性心肌炎相比，ICI相关心肌炎可能显示较少突出或延迟的CMR发现。这种时间变异性提示，传统Lake Louise标准（主要依赖LGE和T2加权水肿）可能无法检测早期ICI相关心肌炎。CMR技术的进展，包括T1和T2 mapping以及细胞外体积（ECV） quantification，通过检测弥漫性心肌炎症和纤维化显著提高了诊断敏感性。将参数mapping纳入诊断标准后，ICI相关心肌炎的报道敏感性超过90%。
心内膜心肌活检：心肌炎的明确诊断是组织病理学性的，心内膜心肌活检原则上被认为是诊断金标准。然而，由于侵入性、并发症风险以及局灶性或斑片状心肌炎症导致的采样误差，其在ICI相关心脏毒性中应用不足。此外，当临床怀疑度高时，临床医生通常在没有等待活检确认的情况下开始推测性免疫抑制治疗，因为治疗延迟可能致命。当前专家共识支持在诊断不确定或非典型的情况下选择性使用心内膜心肌活检。当鉴别诊断包括嗜酸性心肌炎、巨细胞心肌炎或心脏转移瘤，或患者对标准免疫抑制治疗无反应时，活检可能适用。进行时，推荐多个活检样本（通常取自室间隔）以提高诊断率。ICI相关心肌炎的免疫组织化学分析最常显示以CD8
+ T细胞浸润为主，伴有CD4
+ T细胞和巨噬细胞的不同程度参与。
心包炎和心包疾病：免疫相关心包并发症虽然不如心肌炎常见，但构成重大诊断和管理挑战。ICI相关心包炎最常表现为心包积液，严重时可进展为心脏压塞。在一项近期系统评价中，41%的ICI相关心包疾病患者出现压塞生理学，这是一种危及生命的状况。患者可能报告呼吸困难、胸部不适或端坐呼吸；然而，典型的心包炎性胸痛和摩擦音常缺失。与心肌炎不同，心包事件在治疗过程中早期和晚期均有报道。经胸超声心动图是疑似ICI相关心包疾病的一线诊断方式；在系统评价队列中，超声心动图在83%的病例中作为确认性诊断工具。一旦识别出积液，常需要心包穿刺用于治疗和诊断目的；在报道病例中68%的患者接受了侵入性引流。心包积液分析对于区分免疫介导的心包炎与其他病因（包括恶性肿瘤和感染）至关重要；细胞学分析在最初疑似ICI相关心包炎的病例中约25%显示恶性细胞。合并心肌炎（“心肌心包炎”）在约7-10%的病例中有报道，当识别到心包疾病时需要评估心肌生物标志物和心脏功能。
心律失常：接受ICI治疗患者的心脏心律失常可能继发于心肌炎，或较少见地作为孤立现象发生。心肌炎可表现出一系列心律失常，包括心房颤动、窦房结功能障碍和危及生命的室性快速心律失常。高度房室传导阻滞是特别令人担忧的并发症，可能需要临时起搏。当ICI治疗患者发生心律失常时，诊断优先事项是确定是否存在心肌炎症；因此，应在心律失常管理的同时进行心肌炎评估（包括肌钙蛋白检测、超声心动图和其他指示性检查）。在没有明显心肌炎的情况下，ICIs仍可能通过自主神经效应或直接涉及心脏传导系统增加心律失常风险，尽管这些机制尚未完全阐明。回顾性分析提示ICI治疗期间新发心律失常（尤其是心房颤动）发生率增加，特别是在老年患者和肺癌患者中。
血栓栓塞事件：血栓栓塞并发症包括静脉血栓栓塞——如深静脉血栓形成和肺栓塞——以及动脉事件，包括缺血性卒中和心肌梗死。区分免疫介导机制与恶性肿瘤的促血栓形成环境仍然具有挑战性。关于ICIs是否独立增加血栓形成风险的数据不一：一些药物警戒研究报道ICI单独治疗未显著增加静脉血栓栓塞，而较大队列分析提示风险适度升高，尤其是ICIs联合化疗时。动脉血栓事件较少见但有报道。诊断评估遵循标准肿瘤学实践：临床怀疑升高时进行D-二聚体检测（认识到其在癌症中的有限特异性）和确认性影像。CT肺动脉造影仍是肺栓塞的诊断金标准，当CT禁忌时，通气-灌注扫描作为替代。疑似深静脉血栓形成通过多普勒超声评估，而动脉事件使用常规诊断路径评估。
血管炎：ICIs可罕见地诱发涉及大、中或小血管疾病的血管炎综合征。大血管血管炎（包括主动脉炎或巨细胞动脉炎样表现）已在接受PD-1抑制剂和其他ICIs的患者中有报道。临床表现可能包括全身症状（发热、疲劳和体重减轻）、肢体跛行、肾动脉受累导致的新发高血压或多肌痛风湿病特征。由于表现常为非特异性，诊断常依赖影像。18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG PET/CT）对大血管血管炎高度敏感，已用于识别ICI相关主动脉炎；在一个系列中，PET/CT在约63%接受评估的患者中显示主动脉或主要分支的病理性摄取。怀疑颅血管炎时，颞动脉活检可能具有诊断性。中血管血管炎（如结节性多动脉炎）和小血管血管炎（如ANCA相关血管炎）也被描述为免疫相关不良事件，但极为罕见。诊断取决于临床表现、血清学检测如ANCA滴度以及可行时对受累组织进行活检。在所有表现中，仔细区分ICI相关血管炎与替代病因（包括感染性病因如梅毒性主动脉炎或感染性心内膜炎）至关重要，因为不适当的免疫抑制可能有害。
管理
ICI相关心脏毒性的管理需要早期识别和快速干预以防止严重结局。临床评估应以严重程度、血液动力学状态和诊断发现为指导，并涉及肿瘤科、心脏病学和其他相关专科的协作。免疫抑制治疗（主要是皮质类固醇）是治疗疑似免疫介导心脏损伤的核心，难治性病例需升级治疗。支持性护理——包括遥测、心律失常管理和血液动力学稳定——至关重要。
关于严重程度分级的说明：本综述中心肌炎应用的严重程度分级遵循CTCAE四层方案，主要依据ASCO指南，NCCN和SITC应用相同的1-4级结构。重要的是，心脏肿瘤学界并未统一使用该方案：2022年ESC（与IC-OS联合制定）指南将心肌炎临床分类为暴发性（血液动力学不稳定、需要通气或正性肌力支持的心力衰竭、高度房室传导阻滞或室性心律失常）与非暴发性（有症状但稳定，或偶发性/亚临床）疾病，并分别将诊断确定性分级为确诊、很可能或可能的心肌炎。这些框架在治疗阈值上也有所不同：ASCO和NCCN分别保留高剂量皮质类固醇用于≥2级和≥3级疾病，而ESC和SITC指南推荐对确诊心肌炎无论严重程度如何均使用高剂量皮质类固醇，ESC还推荐在所有疑似病例诊断检查期间暂停ICIs。ASCO还独特地以1-2 mg/kg/天启动类固醇，仅在无快速反应时升级为脉冲剂量，而其他指南倾向于初始即使用脉冲剂量甲泼尼龙。
心肌炎：鉴于可能快速临床恶化，住院疑似ICI相关心肌炎患者通常接受连续遥测，伴有晚期传导障碍的患者在治疗心肌炎症时可能需要临时起搏。高剂量皮质类固醇是治疗的基石。疑似心肌炎时推荐甲泼尼龙1-2 mg/kg，对初始治疗反应不足的患者升级为脉冲剂量甲泼尼龙（1 g/天）。一些专家（得到病例报告支持）提倡初始即使用脉冲剂量甲泼尼龙（1 g/天），特别是肌钙蛋白显著升高反映严重心血管irAE风险较高的患者。ASCO推荐在1级心肌炎患者中暂停ICIs并在初始升高后6小时重复肌钙蛋白检测，生物标志物正常后可谨慎考虑ICI再挑战。对于≥2级心肌炎，ASCO建议暂停ICIs并在24小时内开始高剂量皮质类固醇（1-2 mg/kg/天）。对于3级或4级心肌炎，NCCN指南推荐脉冲剂量甲泼尼龙1 g/天，随后在心脏功能恢复过程中在4-6周内逐渐减量。对于无快速反应的患者，可继续每日脉冲剂量甲泼尼龙，在临床和功能改善后逐渐减量。在类固醇难治性心肌炎中——定义为肌钙蛋白升高或较峰值降低不足50%且无临床改善——可考虑额外免疫抑制治疗。这些包括阿巴西普（CTLA-4激动剂）、阿仑珠单抗、他克莫司、托珠单抗、吗替麦考酚酯、英夫利西单抗、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和抗胸腺细胞球蛋白。英夫利西单抗通常在第0周以5 mg/kg静脉注射，2周时重复给药，并考虑联合皮质类固醇在6周时第三次给药。吗替麦考酚酯通常口服或静脉注射，每日两次500 mg至1 g，与糖皮质激素联合使用。值得注意的是，一项病例对照研究表明，英夫利西单抗与其他免疫抑制治疗相比与心血管死亡风险显著升高相关，因此禁用于心力衰竭患者。除免疫抑制外，心力衰竭的支持性管理至关重要，可能包括使用儿茶酚胺或临时机械循环支持（如体外膜氧合）进行血液动力学支持，直至心肌恢复。
心包炎：对于1级心包炎，可在密切监测下继续ICIs。相比之下，2-4级心包炎暂停ICIs并开始免疫抑制治疗，最常用泼尼松1 mg/kg/日（或等效），随后减量。在伴有中或大量心包积液的严重ICI相关心包炎患者中，停用ICIs并需要抗炎治疗。现有证据支持使用糖皮质激素——如甲泼尼龙1 mg/kg/日或泼尼松1-2 mg/kg/日——联合秋水仙碱，而非非甾体抗炎药联合秋水仙碱。在类固醇难治性心包炎中，可考虑额外免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、英夫利西单抗、TNF-α抑制剂或抗胸腺细胞球蛋白，但强有力证据有限。对28例ICI相关心包炎患者的系统评价显示，约90%的3级或4级疾病患者在心包穿刺或手术心包开窗之外还接受了皮质类固醇治疗。紧急心包穿刺仍是中至大量积液管理的基石，存在压塞时指示血液动力学支持。通过及时管理——包括积液引流和免疫抑制——预后可能有利；在汇总病例系列中，早期识别和治疗与约8-16%的相对较低死亡率相关。
心律失常：室性心律失常常发生于潜在心肌炎背景下，使得难以确定ICIs与室性心律失常之间的直接因果关系。在临床实践中，接受ICI治疗患者的任何心律失常事件都应促使进行全面心脏评估。如果确诊心肌炎，应在标准心律失常管理（可能包括抗心律失常药物或器械支持）的同时开始积极免疫抑制治疗。ICI治疗应停用，仅在患者临床稳定且已排除心肌炎时方可谨慎重新引入。没有心肌炎时不应使用免疫抑制治疗。心律失常应按照美国心脏病学会指南进行管理。
血脂异常和动脉粥样硬化：目前尚无针对接受ICI患者心肌梗死或总体心血管风险管理的具体指南。因此，ICI相关血脂异常的管理遵循标准临床实践，并以患者基线心血管风险特征和血脂水平为指导。推荐早期启动高强度他汀治疗，理想情况下在住院前四天内，治疗目标为低密度脂蛋白胆固醇水平低于70 mg/dL。
血管炎：ICI相关血管炎的管理要求立即停用ICI治疗并迅速开始免疫抑制治疗，尤其是避免与颞动脉活检安排相关的延迟。在视力丧失或威胁视力丧失的患者中，应开始高剂量静脉甲泼尼龙（500-1000 mg/日，连续3天），随后转为口服皮质类固醇。无视觉症状的患者应开始口服泼尼松40-60 mg/日，单次给药。随后可按两周间隔进行皮质类固醇减量，遵循颞动脉炎治疗的既定共识建议。
血栓栓塞：ICI相关血栓栓塞的初始抗凝可包括低分子量肝素、维生素K拮抗剂或直接口服抗凝药如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班。对于延长抗凝，低分子量肝素或直接口服抗凝药——尤其是依度沙班、利伐沙班或阿哌沙班——通常优于维生素K拮抗剂，最低持续时间为六个月，因为疗效更好。静脉肝素仍是初始管理的合适选择，临床指示时过渡为口服抗凝药用于长期治疗。
局限性
解读本综述时需考虑若干局限性。首先，这是叙述性而非系统性综述；纳入研究旨在说明当前概念，未依据预定义的纳入或质量标准进行评估，因此不能排除选择和引用偏倚。其次，ICI相关心脏毒性的基础证据主要由回顾性队列、病例系列和药物警戒分析主导，很少有前瞻性研究，也没有充分把握度的管理策略随机试验；因此，推荐意见的确定性大多较低。第三，报道的发病率和病例致死率估计在研究中差异很大，并对病例定义、确定方法和监测强度的差异敏感；特别是经常引用的高达约50%的死亡率源自早期病例系列和药物警戒数据库，可能高估了当代风险，因为识别和管理已改善。第四，分级系统的异质性——肿瘤学指南中CTCAE-based分级与心脏肿瘤学指南中暴发性/非暴发性和诊断确定性方案——使跨研究比较和结局汇总复杂化。最后，本文强调的几种生物标志物和机制（包括IL-17A）基于临床前或早期临床数据，在常规临床应用前需要前瞻性验证。这些局限性强调了对标准化定义和前瞻性多中心研究的需求。
结论
免疫检查点抑制剂已改变癌症治疗，在广泛恶性肿瘤中实现持久反应。然而，其扩大的使用揭示了免疫相关不良事件的谱系，其中心血管毒性虽然不常见，但可能严重且危及生命。ICI相关心脏毒性的快速发作、异质性临床表现和报道的高死亡率（尤其是心肌炎和暴发性表现）强调了提高临床警惕性、早期识别和协调的多学科管理的重要性。目前，大部分可用证据来自病例系列、药物警戒分析和回顾性队列，反映了这些事件的罕见性和前瞻性研究的固有挑战。这突出表明迫切需要设计良好的前瞻性研究和共识驱动的指南——包括协调上述不同分级框架——以更好地定义筛查策略、诊断算法和治疗路径。随着免疫治疗在癌症类型和治疗线中的持续扩展，心血管风险评估、主动监测和及时干预的整合应成为支持性肿瘤护理的常规组成部分。未来研究应优先考虑预测性生物标志物的识别和验证、先进影像诊断策略的改进以及标准化监测方案的开发。同样重要的是心脏肿瘤学协作模式的持续发展，这对于平衡肿瘤学疗效与心血管安全性以及改善接受免疫检查点抑制剂患者的短期和长期结局至关重要。
