《The European Journal of Health Economics》：Modelling the potential contributions of polygenic risk stratification to cost-effective screening for prostate cancer
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背景：前列腺癌（PCa）仍是全球最常诊断的癌症之一。使用多基因风险评分（PRSs）以增强个体风险分层并指导早期发现策略，已引起越来越多的研究和政策关注。研究人员在英国背景下评估了PRS指导的PCa筛查策略的成本效果。方法：Prostata微观模拟模型校准至英国
背景：前列腺癌（PCa）仍是全球最常诊断的癌症之一。使用多基因风险评分（PRSs）以增强个体风险分层并指导早期发现策略，已引起越来越多的研究和政策关注。研究人员在英国背景下评估了PRS指导的PCa筛查策略的成本效果。方法：Prostata微观模拟模型校准至英国特异性流行病学和临床数据，模拟个体生命周期史，包括PCa发病、进展以及按Gleason评分和转移状态分类的结局。该模型纳入多基因风险的已测量和未测量组分，并考虑血统特异性分布。研究人员将无筛查基线分别与在50、60或70岁进行一次前列腺特异性抗原（PSA）筛查，以及在50至69岁间每4年或每2年重复统一筛查进行比较，并比较联合或不联合基于PRS的分层。结果：所有策略的质量调整生命年（QALYs）相似，而成本差异更大。无筛查情景产生最低的终生成本，并具有略低的预期寿命。PRS指导策略处于被支配地位，较替代方案成本更高且效果更差。结论：在建模情景中，与无筛查或简单基于年龄的PSA检测相比，PRS指导的PCa筛查不太可能具有成本效果。
前列腺癌（prostate cancer, PCa）是全球男性第二常见癌症，2022年全球约有150万新发病例。PCa筛查的关键难题在于准确识别具有临床意义疾病的男性，同时尽量减少对惰性肿瘤的过度治疗。胚系遗传变异影响PCa发病风险，提示多基因风险评分（polygenic risk scores, PRSs）可能用于风险分层。PRSs是反映众多疾病相关遗传变异累积效应的总结性遗传数据，这些变异在受孕时固定，可在生命任一阶段检测。成本效果是新工具进入人群筛查规划的必要条件；然而，PCa PRS筛查干预的健康经济学研究仍较少，PRS在筛查中的经济研究被列为优先事项。因此，该研究评估PRSs对全人群PCa筛查成本效果的潜在影响，为筛查政策及新筛查试验设计提供经济评估证据。研究人员使用修改更新的Prostata PCa自然史微观模拟模型，在假设1950年英国出生1000万男性队列中模拟终生PCa发病、进展及按Gleason评分和转移状态分类的结局，并比较无筛查、一次性PSA筛查及重复统一筛查联合或不联合PRS分层的策略。研究结论为：在建模假设下，基于PRS的风险分层目前不太可能具有成本效果；但该结论基于校准模拟模型而非所有模型参数或路径的直接经验证据，若未来数据表明PRS性能、检测成本或下游临床与经济效应存在实质差异，该结论可能改变。其意义在于提示PRS指导人群PCa筛查应持谨慎态度，并为PRS-first筛查研究设计及卫生资源配置提供模型证据。
关键技术方法：研究人员使用经Keeney et al.校准至英国数据的Prostata微观模拟模型，模拟1950年英国出生1000万男性队列的终生PCa发病、进展及Gleason评分等结局；将多基因易感性设为对数正态统计脆弱性（frailty），区分已测量与未测量PRS及血统分布；比较无筛查、一次性PSA筛查（50/60/70岁）、50—69岁每4年或2年重复筛查及PRS初筛前50%策略；设“上限”（PRS成本￡0）和“务实”（￡50）情景；以QALYs和成本计算增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratios, ICERs），并行概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis）及净货币收益（net monetary benefit, NMB）、成本效果可接受曲线（cost-effectiveness acceptability curves, CEACs）/成本效果可接受前沿（cost-effectiveness acceptability frontier, CEAF），以PORPUS-U（Patient-Oriented Prostate Utility Scale-Utility）效用并行EQ-5D-3 L敏感性分析，成本效用按3.5%贴现。
结果：通过Prostata微观模拟模型比较各策略的终生期望结局，研究人员发现无筛查的贴现成本最低（￡1,152）、终生PCa相关活检最少（0.298次/人），但PCa死亡风险最高（5.6%）、QALYs最低（15.016）；各策略间QALYs差异很窄，提示在本队列中任何筛查策略对该结局影响可能较小。成本效果前沿分析显示，无筛查和50岁一次性筛查位于￡20,000/QALY阈值下的成本效果前沿。
在“上限”PRS情景中，假设可获得不可得的“真实”PRS且PRS成本为￡0，较无筛查可减少PSA检测和活检并小幅降低PCa死亡；例如4年一次PRS初筛（上限）约需2次PSA检测和0.33次活检/人，PCa死亡风险为5.02%，而无筛查为5.64%。免费“理想”PRS可能具有成本效果。
在“务实”PRS情景中，使用当前可用PRS并增加￡50固定前期成本，通过仅对PRS风险前50%者开始PSA检测以减少下游活动；4年一次PRS初筛（务实）的PSA检测约2.04次、活检约0.33次，PCa死亡风险为5.11%，死亡下降更有限。净成本取决于节省是否抵消PRS费用；更现实的PRS策略可能并不比50岁一次性PSA筛查或无筛查更具成本效果。模型提示改善PRS分层可改善成本效果，即从“务实”策略向“上限”策略前沿移动，但这不意味着投资于此类改进必然是最有效资源使用，因为PRS可能永远无法充分接近或达到“理想”PRS表现。以EQ-5D-3 L替代PORPUS-U的敏感性分析结果相似，但ICER较无筛查上升更陡；无筛查仍位于成本效果前沿，仅“上限”PRS初筛可能具有成本效果，而“务实”PRS策略不太可能具有成本效果。概率敏感性分析用于评估筛查策略间模型结局的不确定性，并生成CEACs和CEAF。
讨论：该建模研究发现，在所建模情景中将PRSs纳入PCa筛查不具成本效果。部分原因在于，与将多基因风险分层作为触发进一步检查的首步或早期步骤相比，PSA检测成本很低；同时也因研究聚焦于发病疾病，而非针对侵袭性或致死性疾病的（假设性）PRS。可负担、高度预测且广泛可用的PRS可能最终补充部分检测，但该建模证据并不表明其即将实现，也不表明其会取代现有检测。
相关文献：McHugh et al. 的PRS-first研究招募55—69岁男性，将130-SNP PRS前10%者无论PSA水平均邀请接受MRI和活检，结果较单独PSA或单独MRI导致更多过度诊断；该研究无对照臂、随访有限、未报告PCa死亡率，未比较其他合理PRS筛查用途或其他筛查方式，也未报告成本和质量调整生命年等经济结局。TRANSFORM试验计划在英国招募，第一阶段约12,500名男性随机接受MRI、PRS分层和PSA等筛查方式，第二阶段在至多300,000名参与者中研究最有前景的方法；该模型证据提示，若考虑“PRS-first”研究臂，其依据可能并不充分。Keeney et al. 模型中两种PRS分层筛查策略为从10年PCa风险达7.5%时开始每2年或4年筛查，均不在成本效果前沿，较一次性筛查或无筛查成本效果更差，但可能较简单基于年龄的筛查更具成本效果。Callender et al. 认为多基因风险分层可减少过度诊断，并具有与年龄筛查相当的死亡获益，最佳阈值取决于社会对筛查获益与危害的偏好；其后续研究提示，在MRI-first诊断路径下，基于年龄和多基因风险的风险分层筛查可带来更显著的成本效果改善。Huntley et al. 考虑五个PRS五分位的癌症检出率，并建模60—69岁男性PCa筛查；该年龄组46%的年度PCa病例发生于最高风险PRS五分位，将筛查扩展至该高风险五分位估计每年可避免至多158例死亡，而未分层筛查为95例；但该研究未研究不同策略的成本效果，且因PRS检测 uptake 不完全、未建模间期癌症及PRS在非欧洲人群中适用性降低，其建模获益偏保守。
优势：研究人员使用已建立的PCa筛查微观模拟模型，采用详细自然史模型，并校准至ERSPC和CAP试验等外部死亡率估计。作为自然史模型验证，研究人员模拟CAP试验至15年，估计筛查臂较对照臂死亡率比为0.94，与Martin et al. 报告的0.92（95% CI：0.85，0.99）一致。研究比较“务实”和“上限”情景，可推断PRS筛查潜在获益上限，并尝试考虑血统差异和检测成本不确定性。
局限性：研究需对影响筛查成本效果的变量作假设，包括PRS成本、广泛可及性和男性参与筛查的可接受性、PRS总体准确性及不同血统背景下的准确性；“务实”情景PRS成本基于Dixon et al. 系统综述中研究估计，真实世界成本可能更高，尤其若下游效应增加筛查规划外成本。血统仅纳入三类宽泛群体，并相对于2021年人口结构高估了少数族裔比例；在缺乏证据时未假设或建模血统间检测性能、疾病进展或死亡结局差异。PRS仅建模为影响PCa发病风险，不影响疾病进展；PRS为假设性，不反映个体水平数据，也不区分侵袭性、致死性和惰性PCa风险。研究考虑但未建模PRS对成本效果参数的其他潜在影响，尤其缺乏证据表明PRS增加或降低筛查邀请响应；也少有证据表明知晓自身PRS与生活质量改变或初级保健就诊率相关，尽管此类知晓可能对部分个体焦虑产生短暂影响。不同筛查策略未尝试确定考虑患者对过度诊断、生活质量和死亡权衡偏好的“最优”风险阈值。研究假设PSA水平≥3 ng/ml触发检查，与NICE指南中按年龄分层的PSA疑似PCa评估阈值不同。建模策略未正式建模参与和 uptake 程度，也无筛查/对照臂中的机会性PSA检测；但不完全参与会缩小策略间绝对差异，不太可能改变策略排序或“务实”PRS分层被支配的主要结论。Prostata模型经Keeney et al.校准至英国数据以反映实际PSA检测模式，因此部分机会性检测已内置于模型。更一般地，研究缺乏所有建模筛查路径组分的直接经验数据，包括MRI在诊断路径中的完整效应，以及PRS性能、成本和 uptake 的若干假设；因此 findings 应解释为基于模型的估计而非直接有效性数据，结论依赖模型假设。
不确定性与概率敏感性分析：策略间实质性不同的核心参数（除筛查间隔等定义策略本身的参数外）为PRS成本和PRS准确性；二者均通过“上限”和“务实”情景处理，可解释为变化这两个关键模型参数的确定性敏感性分析。概率敏感性分析结果见补充材料；但概率敏感性分析不能解决反映模型设计和结构问题的结构不确定性。虽然多种筛查策略间接捕捉部分结构不确定性，但建模所有可能阈值或路径组合并不可行。
结论翻译：该研究的目标是描述PRSs对分层PCa筛查成本效果的潜在影响。在该研究建模的假设下，基于PRS的风险分层目前不太可能具有成本效果。然而，该结论基于校准的模拟模型，而非所有模型参数或路径的直接经验证据；如果未来数据表明PRS性能、检测成本或下游临床与经济效应存在实质性不同，该结论可能改变。
