药理学抑制己糖激酶2损害小鼠脑内出血后的血肿清除并加重脑损伤

《Translational Stroke Research》：Pharmacological Inhibition of Hexokinase 2 Impairs Hematoma Clearance and Exacerbates Brain Injury After Intracerebral Hemorrhage in Mice

　　

摘要

血肿释放的红细胞衍生代谢物会大幅加剧脑出血（ICH）后的继发性脑损伤，增强内源性血肿清除是一种有前景的治疗策略。己糖激酶 2（HK2）是一种主要表达于小胶质细胞的关键糖酵解酶，可调节小胶质细胞功能，但其对 ICH 后血肿消退的作用尚不清楚。因此，我们调查了 HK2 是否调控小胶质细胞/巨噬细胞介导的红细胞吞噬作用，从而影响 ICH 后的血肿清除和神经恢复。通过纹状体注射胶原酶在雄性 C57BL/6 小鼠中诱导 ICH，并使用 3-溴丙酮酸（3-BP）选择性抑制 HK2。量化了神经行为结局、血肿体积和血红蛋白含量，并利用药理学抑制、葡萄糖 -6-磷酸（G-6-P）补救以及慢病毒 HK2 过表达，在血红蛋白或红细胞刺激的 BV2 小胶质细胞和 RAW 264.7 巨噬细胞中检验了机制。ICH 后，HK2 主要定位于血肿周围的小胶质细胞/巨噬细胞，且核内 HK2 逐渐增加，在 72 小时达到峰值。HK2 抑制加重了神经功能缺陷，减少了 M2 样（Arg-1?）小胶质细胞/巨噬细胞，并延迟了血肿清除，但未影响初始血肿形成。在体外，G-6-P 恢复了被 3-BP 抑制的 ATP 水平，但仅部分挽救了吞噬作用，表明这是一种非糖酵解机制：HK2 上调了过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）和 CD36，而药理学阻断 PPARγ 消除了 HK2 增强的红细胞吞噬作用。这些发现表明 HK2 是内源性血肿清除的贡献者，至少部分通过 PPARγ/CD36 信号通路促进小胶质细胞/巨噬细胞的红细胞吞噬作用，并支持在将 HK2 推进为 ICH 治疗靶点之前进行进一步的遗传学和细胞特异性研究。