透析类型可能影响终末期肾病患者心肌灌注显像的预后价值：一项基于[13N]NH3 PET/CT的观察性研究

《EJNMMI Research》：Type of dialysis may influence the prognostic value of myocardial perfusion imaging in end stage renal disease: an observational [13N]NH3 PET/CT study

　　

背景： 终末期肾病（ESRD）患者心血管事件风险升高，基于影像学的风险分层日益重要。本研究比较了[13N]NH3 PET/CT评估心肌血流（MBF）、冠状动脉血流储备（CFR）及冠状动脉钙化积分（CACS），以及三维颈动脉超声（评估颈动脉斑块负荷；cPB）在列入肾移植等待名单的血液透析（HD）与腹膜透析（PD）患者中的预后价值。 结果： 研究纳入41例无已知冠状动脉疾病的ESRD患者（HD组n=31；PD组n=10；中位随访4.9年），所有患者均接受[13N]NH3 PET/CT心肌灌注显像、CACS及三维颈动脉超声检查。HD患者的心肌负荷血流（MBFstress）和CFR均低于PD患者（2.67±0.67 vs. 2.97±0.69；p=0.24；2.5±0.74 vs. 3.08±1.12；p=0.07）。在HD亚组中，仅MBFstress与CACS和cPB呈负相关（r=-0.32；p<0.05；r=-0.44；p<0.05），而CFR无显著相关性（r=-0.14；p=0.47；r=-0.14；p=0.44）。另一方面，MBFstress和CFR均对HD患者的心血管事件具有预测价值，尽管事件数量较少（n=4）。相比之下，PD患者在随访期间仅发生1例心血管事件，且未观察到显著的影像学相关性。 结论： MBFstress和CFR可能成为HD患者心血管事件的预后标志物，而其在PD患者中的预后价值尚不确定。HD患者表现出更明显的MBFstress受损和颈动脉粥样硬化斑块负荷增加，凸显了该参数在此类人群中的预后标志物价值。

论文解读

一、研究背景与目的

心血管疾病（CVD）是终末期肾病（ESRD）患者发病和死亡的首要原因，在透析人群中占死亡原因的50%以上。ESRD患者的心血管疾病负担异常增高，源于传统危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常）与非传统尿毒症相关危险因素（如慢性炎症、血管钙化、左心室肥厚）的复杂交互作用。随着肾功能下降，患者同时出现大血管病变（动脉粥样硬化、动脉僵硬）和微血管病变（毛细血管稀疏、内皮功能障碍），这些改变对心肌灌注产生不利影响，并常在缺乏临床明显冠状动脉疾病的情况下促成不良心脏事件。因此，早期识别亚临床微血管功能障碍至关重要，尤其是在移植前评估的背景下。

肾移植能显著改善ESRD患者的长期预后，但伴随围手术期心血管风险。因此，在将患者列入移植等待名单前进行精确的心脏风险分层必不可少。由于造影剂暴露和操作风险，有创冠状动脉造影在该人群中应避免使用，使得无创心肌灌注显像模式尤为有价值。然而，既往研究虽探索了ESRD患者的动脉粥样硬化和心肌灌注显像，但关于这些工具的预后价值，尤其是针对不同透析类型的差异，所知甚少。血液透析（HD）和腹膜透析（PD）在液体动力学、血流动力学应激、炎症环境和内皮反应方面存在显著差异，这些因素均可能影响心血管结构和功能。

本研究旨在评估多模态心血管影像学在一组无已知冠状动脉疾病的透析患者中的预后价值，重点比较HD与PD患者在定量心肌灌注、动脉粥样硬化负荷和心血管结局方面的差异，采用定量[¹³N]NH₃ PET/CT和三维颈动脉超声。研究基于研究者前期队列报告（该报告证明了MBF_stress与CFR相比与冠状动脉钙化和临床结局的关联更强），进一步检验诊断和预后信息是否因透析类型（HD vs. PD）而异。

二、研究设计与主要结论

本研究为前瞻性观察性研究，纳入41例ESRD患者（13例女性；平均年龄51±13岁，范围26–69岁；31例接受HD，10例接受PD），均因肾移植评估转诊至研究中心。队列与研究者前期发表的患者群体相同，另补充2例患者并延长随访时间。排除标准包括透析前状态肾衰竭、既往肾移植或已知冠状动脉疾病。所有参与者在影像学检查时均无症状。所有患者均接受混合影像学检查，包括[¹³N]NH₃ PET/CT评估MBF_stress和CFR，低剂量CT用于衰减校正和CACS评估，以及三维颈动脉超声量化斑块负荷（cPB）。心血管事件定义为心源性死亡、非致死性心肌梗死、需住院的不稳定心绞痛、冠状动脉血运重建或心力衰竭住院。两名临床评审员在随访期间通过病历审查、临床检查和患者访谈判定事件，且对多模态影像学结果设盲。

研究得出以下主要结论：MBF_stress和CFR可能成为HD患者心血管事件的预后标志物，而其在PD患者中的预后价值尚不确定。HD患者表现出更明显的MBF_stress受损和颈动脉粥样硬化斑块负荷增加，凸显了该参数在此类人群中的预后标志物价值。

三、关键技术方法

研究人员采用了以下主要技术方法：

1. 1.
   [¹³N]NH₃ PET/CT心肌灌注显像：使用128层PET/CT扫描仪（Biograph mCT，西门子医疗）。患者检查前禁食超过4小时，检查前24小时禁饮咖啡因或茶碱。静息态注射[¹³N]NH₃（357±38 MBq）后行14分钟列表模式三维PET采集，随后以腺苷（0.14 μg/kg/min，6分钟）诱导负荷，负荷中段注射第二剂[¹³N]NH₃（349±39 MBq）并再次行14分钟采集。动态图像重建采用带飞行时间的三维衰减加权有序子集期望最大化算法（OSEM 3D）。MBF和CFR的定量分析使用syngo.PET心肌血流和MI Cardiology软件（syngo.via；西门子医疗）。绝对MBF（ml/g/min）通过动态负荷和静息扫描（经运动校正）获得，采用双室动力学模型拟合时间-活性曲线计算MBF_stress和静息MBF（MBF_rest），整体CFR为MBF_stress与MBF_rest的比值。
2. 2.
   冠状动脉钙化积分（CACS）：从用于PET衰减校正的低剂量非对比增强多排CT扫描中评估，采用Agatston方法计算，以冠状动脉钙化面积（CT值>130 Hounsfield单位）为基础，表达为Agatston积分，分类为≤100、101–400、401–1000和>1000。
3. 3.
   三维颈动脉超声：使用Philips iU22系统（Philips Healthcare）配备专用三维换能器，由经验丰富的头颈部影像医师操作。方案包括左右颈总动脉及分叉部的三维成像，专用软件（Philips QLAB-VPQ）提供斑块负荷（cPB）的半自动定量，以mm3报告。患者按cPB三分位数分层：≤154 mm3（低负荷）、155–344 mm3（中等负荷）和≥345 mm3（高负荷）。
4. 4.
   统计分析：分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验；连续变量采用双侧非配对Student's t检验或单因素方差分析（Bonferroni或Tamhane校正）。单变量logistic回归分析连续变量间的关联，Pearson相关系数评估连续变量间关系。Kaplan-Meier方法估计累积无事件生存和总生存，组间差异采用LogRank检验。尽管事件率较低，仍应用Cox比例风险模型估计风险比（HR）及95%置信区间（CI）。为评估MBF_stress和CFR与总生存或无事件生存的预后关联是否因透析方式而异，在Cox比例风险回归模型中引入透析方式与相应PET连续参数的交互项。所有分析采用SPSS Statistics（IBM，版本30.0）。

四、研究结果

基线特征与总体相关性： 总队列平均年龄51±13岁，男女间及透析组间无显著差异（50.4±12.7岁 vs. 51.7±13.5岁，p=0.8）。总队列中位透析时间为1.5年，HD组（1.97年）长于PD组（0.91年），但差异未达统计学意义（p=0.09）。总队列中位随访时间4.9年。总队列中，透析时间与MBF_stress呈负相关（r=-0.592，p<0.001），与CACS呈正相关（r=0.37，p<0.05），但与CFR无显著相关（r=-0.21，p=0.19）。按透析类型分层后，这些相关性仅在HD患者中观察到，PD患者中未观察到。左室射血分数（LVEF）降低（<50%）在总队列中占29%，PD组与HD组间无显著差异（54.4%±8.6% vs. 54.3%±8.6%；p=0.96）。

灌注参数与动脉粥样硬化负荷的组间比较： MBF_stress受损（<2.0 ml/g/min）见于4例患者，均在HD组。CFR受损（<2.0）见于11例患者，PD组1例（9%），HD组10例（32%）。HD患者的MBF_stress和CFR均低于PD患者，cPB和CACS在HD患者中也更高，但这些差异均未达统计学显著性。图1展示了1例HD患者与1例PD患者心肌PET灌注参数的示例性比较。

相关性分析： 在HD组中，MBF_stress与CACS（r=-0.32；p<0.05）和cPB（r=-0.44；p<0.05）呈负相关，而CFR与两者均无显著相关性（r=-0.14；p=0.47；r=-0.14；p=0.44）。在PD组中，MBF_stress与CACS（r=0.34；p=0.93）和cPB（r=-0.03；p=0.8）均无显著相关性。PD组中观察到CFR与CACS之间意外的正相关（r=0.78，p=0.08），可能由该小组中的单个离群值驱动。CFR与cPB之间无相关性（r=-0.07；p=0.84）。

生存分析： 总队列平均生存时间为4.5年（95%CI：4.18–4.75），HD与PD组间无差异（p=0.18）。随访期间4例患者死亡，每组各2例。MBF_stress和CFR均不能预测死亡（LogRank p=ns；MBF_stress：HR 1.94，95% CI 0.34–11.08，p=0.45；CFR：HR 0.19，95% CI 0.02–1.98，p=0.17），透析类型间亦无差异。随访期间共发生5例心血管事件：HD组4例（13%），PD组1例（10%）。平均无事件生存时间为4.6年（95% CI：4.27–4.82）。鉴于心血管事件率总体较低，在HD亚组中，MBF_stress保留（>2.0 ml/g/min）或CFR保留（>2.0）的患者无事件生存期长于MBF_stress受损或CFR受损者（LogRank p<0.05；MBF_stress：HR 0.57，95% CI 0.08–4.14，p=0.58；CFR：HR 0.43，95% CI 0.4–5.07，p=0.5）。相比之下，MBF_stress和CFR在PD亚组中不能预测事件，但该组仅1例事件，解释力明显受限。透析方式（HD和PD）与MBF_stress或CFR之间的交互分析均无显著交互作用：MBF_stress：HR 0.16，95% CI 0.01–2.22，p=0.17；CFR：HR 0.44，95% CI 0.02–9.71，p=0.61。

五、讨论与结论

讨论部分总结： 本前瞻性观察性队列研究提示，CFR和MBF_stress可能在HD与PD患者间存在差异，并可能为HD患者提供心血管事件的预后信息，但未必适用于PD患者。HD患者的MBF_stress和CFR数值上低于PD患者，尽管差异未达传统统计学显著水平。动脉粥样硬化负荷在HD患者中较PD患者更明显，CFR和MBF_stress分别更低。需注意的局限是HD患者平均透析时间较PD患者长。MBF_stress与CACS和cPB仅在HD患者中呈现显著相关性尤为突出。MBF_stress和CFR在HD队列中均显示预后相关性，而PD患者因仅1例事件无法可靠分析。这一观察可能提示冠状动脉血管舒张功能受损在HD患者中具有临床意义，可能与该人群已知的心血管风险升高有关。

研究人员指出，HD患者面临的心血管风险高于PD患者，主要归因于HD治疗固有的更显著血流动力学应激、更强炎症反应和加速血管损伤。首先，HD因血液反复接触人工膜而引发更强的慢性炎症和氧化应激，导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化。其次，HD以透析中血流动力学不稳定、心肌顿抑和反复缺血为特征，可能使绝对负荷血流尤其具有信息价值，而PD提供更稳定的容量和血流动力学。第三，长期HD患者经历更多血管钙化和动脉僵硬，两者均为心血管事件的强预测因子，可能因矿物质代谢紊乱和尿毒症毒素蓄积而加剧。PD患者更有利的影像学和临床特征与既往研究一致，提示PD在透析早期阶段可能与更好的心血管功能保留相关，归因于更稳定的血流动力学、更轻微的液体转移和可能更低的全身炎症。

研究人员强调，组间规模不平衡和低事件率限制了对透析方式间的直接比较，无法就差异预后效应得出稳健结论。当前发现应视为探索性和假设生成性的，而非透析方式特异性冠状动脉微血管功能障碍或心血管风险分层差异的决定性证据。PD组仅10例患者，无法就潜在预后影响得出有意义的结论。尽管样本量小，该组中灌注与动脉粥样硬化标志物间缺乏显著相关性可能提示PD对心血管结构和功能的有害影响较小，但队列规模限制使结果无法为这一假设提供确证证据。标准化风险评估方案纳入方式特异性影像学发现可能改善移植前决策和长期结局。将CFR和MBF_stress评估整合到临床工作流程中可能有助于识别可从强化监测或预防干预中获益的高危HD患者。

研究结论翻译： 这项假设生成性研究的结果表明，[¹³N]NH₃ PET/CT衍生的心肌灌注参数MBF_stress和CFR在预测HD患者心血管事件方面可能具有预后价值，而研究数据不允许对PD患者的预后价值进行可靠评估。这些初步发现提示，心肌灌注显像的解释可能需要考虑透析方式。鉴于患者队列较小且随访期间事件数量有限，研究的统计效能受到显著限制。因此，需要更大规模的研究来验证这些在移植前慢性肾脏病患者中的观察结果，并确定透析特异性风险分层策略是否能改善移植前评估。