农业地区女性10年平均居住地邻近农药暴露与心血管代谢标志物的联合关联：基于互补混合暴露模型的研究

《Journal of Exposure Science & Environmental Epidemiology》：Joint associations between 10-year average residential proximity-based pesticide exposures and cardiometabolic markers among women from an agricultural region

　　

背景：长期暴露于多种农业农药可能影响心血管代谢疾病风险。目的：研究人员采用互补的混合暴露方法，考察农业地区女性长期、基于居住地邻近性的七类农药暴露与心血管代谢危险因素之间的联合关联。方法：参与Salinas母婴健康评估中心母亲认知研究（Center for the Health Assessment of Mothers and Children of Salinas Maternal Cognition Study, CHAMACOS-MCS）的女性在2022—2024年完成人体测量、采血和访谈。研究人员利用参与者报告的地址和加州农药使用报告（Pesticide Use Reporting, PUR）数据库，估算结局评估前10年内住宅1 km范围内七类农药的平均农业使用量（kg/年）。研究人员使用分位数g计算（quantile g-computation, QGCOMP）和贝叶斯核机器回归（Bayesian kernel machine regression, BKMR）估计与心血管代谢危险因素的联合关联，并探索各农药类别对联合暴露效应的相对贡献。结果：参与者（n=459）在结局评估时年龄为48.4±5.5岁。采用QGCOMP，农药暴露联合增加一个四分位数与较高的收缩压（systolic blood pressure, SBP；β=1.82 mm Hg，95% CI=0.38, 3.25）、较高的脉压（pulse pressure, PP；β=1.59 mm Hg，95% CI=0.56, 2.63）以及较低的高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL cholesterol；β=–1.35 mg/dL，95% CI=–2.61, –0.10；<50 mg/dL或自报服用降胆固醇药物：RR=1.12，95% CI=1.02, 1.23）相关。BKMR结果总体一致，血压存在轻度非线性（例如脉压：p₂₅至p₅₀：β=0.32，95% CrI=–1.65, 2.29；p₅₀至p₇₅：β=3.46，95% CrI=1.35, 5.57），低HDL胆固醇风险升高（p₂₅至p₅₀：RR=1.09，95% CrI=1.01, 1.18；p₅₀至p₇₅：RR=1.03，95% CrI=0.93, 1.13）。在探索性分析中，草甘膦类除草剂对低HDL胆固醇联合关联的贡献一致性最高，对连续脉压的贡献较弱。与其他结局（包括体质量、血糖和炎症标志物）的联合关联为零。影响：本研究评估农业地区中年女性长期、基于居住地邻近性的多种农业农药类别暴露对心血管代谢的影响。研究人员使用两种互补的混合暴露建模方法，证明慢性农药暴露与不良心血管代谢结局（特别是血压升高和HDL胆固醇降低）之间存在稳健的联合关联。研究结果强调环境性、非职业性农药暴露与心血管代谢疾病风险的相关性，并强调在评估环境健康风险时考虑相关暴露混合物的重要性。据研究人员所知，这是首个考察当前使用农药长期联合暴露与广泛心血管代谢结局关联的研究。

研究背景与问题：农业农药暴露可能通过氧化应激等机制影响心血管代谢疾病发生，涉及血压、血糖、胆固醇、体质量和炎症等危险因素。既往人群研究多关注持久性有机氯农药或单一/尿液中的当前使用农药代谢物；当前使用农药广泛使用但相关研究少。农业社区居民可经农药飘移、职业和准职业途径长期暴露，且不同作物季节导致多种活性成分同时或相继暴露。现有研究很少评估多类别农药混合物的慢性暴露，部分原因是当前使用农药生物标志物半衰期短、个体内变异大，单次测量反映近期而非长期暴露。该研究因此在美国加州农业地区中年女性中，评估10年平均居住地邻近农药暴露与广泛心血管代谢标志物的联合关联。

研究开展与结论意义：研究人员在CHAMACOS-MCS中纳入459名女性（实验室结局445名），利用住宅1 km内10年农药使用量估计七类农药慢性暴露，采用QGCOMP和BKMR评估联合关联。结果显示联合农药暴露与收缩压和脉压升高及HDL胆固醇降低相关，低HDL胆固醇二分类风险亦升高；其他体质量、血糖和炎症标志物无一致关联。意义在于提示非职业性环境农药混合物暴露与心血管代谢风险相关，并支持在环境健康风险评估中考虑相关暴露混合物。

关键技术与方法：数据来自CHAMACOS研究（Salinas母婴健康评估中心）及其2022—2024年CHAMACOS-MCS随访；队列为加州Salinas Valley低收入、以墨西哥裔美国女性为主，1999/2000年招募并于2009—2011年补充样本。研究人员以参与者报告地址和加州PUR数据库，按1 km缓冲区和10年居住史估算七类农药年均农业使用量（kg/年）。结局包括人体测量、血压、空腹血生化及hs-CRP、IL-6。采用QGCOMP和BKMR评估联合关联及组分贡献；协变量据基线及2010—2013年社会人口学和农业工作信息调整；并进行排除非空腹、排除既往高血压、调整绝经状态和失访逆概率加权等敏感性分析。

研究结果：
1. 参与者特征。在暴露评估开始时参与者年龄37.8±5.4岁，结局评估时48.4±5.5岁；多数已婚（79.3%）、外国出生（63.2%成年到美）、教育程度低（44.2%完成6年级或以下）、家庭收入处于或低于联邦贫困线（73.9%）；42.7%本人从事农业，32.5%家庭中有农业工作者。通过队列随访描述性分析得出，样本代表农业地区中年女性且社会经济脆弱性较高。
2. 农药暴露特征。所有七类农药在研究期间均于Monterey县使用；92.8%参与者在10年内暴露于全部七类。六类平均每年至少暴露8.7—9.5年（共10年），百草枯为5.7年；几何均值从百草枯1.9±4.7 kg/年至草甘膦57.3±3.1 kg/年，类别间相关系数0.37—0.93。通过暴露估计得出，参与者经历长期、多类别且高度相关的农药共暴露。
3. 心血管代谢风险负担。肥胖（BMI≥30 kg/m²）64.9%，高血压39.2%，糖尿病34.3%，MetS 53.5%；MetS各指标患病率32.7%（高血糖）至87.4%（高腰围），hs-CRP>3.0 mg/L者46.6%。通过结局测量得出，该人群心血管代谢风险负担高。
4. QGCOMP联合关联。QGCOMP显示总农药混合物每增加一个四分位数与SBP升高1.82 mm Hg（95% CI 0.38,3.25）、PP升高1.59 mm Hg（0.56,2.63）、HDL胆固醇降低1.35 mg/dL（–2.61,–0.10）相关；低HDL二分类RR=1.12（1.02,1.23）。高血压RR=1.11（0.97,1.26）和MetS高血压指标RR=1.12（0.98,1.28）的95%CI跨零。其他连续结局无关联。组分探索中，锰杀菌剂及较弱的新烟碱类对SBP和PP贡献较大，草甘膦类还似对PP有贡献；氨基甲酸酯和草甘膦类对HDL联合关联贡献较大。通过QGCOMP模型得出，联合暴露与血压升高和HDL降低相关。
5. BKMR联合关联。BKMR总体暴露-反应函数与QGCOMP大体一致，SBP在p₅₀至p₇₅增加时β=3.88 mm Hg（95% CrI 0.76,6.99），PP为β=3.46 mm Hg（1.35,5.57）；p₂₅至p₅₀区间不排除零，提示轻度非线性。低HDL二分类在p₂₅至p₅₀ RR=1.09（1.01,1.18），p₅₀至p₇₅ RR=1.03（0.93,1.13）；高血压等二分类关联的95%CrI跨零。单变量探索提示新烟碱类和锰杀菌剂对SBP/PP贡献较大，草甘膦类对PP和低HDL贡献较一致；低HDL的层次变量选择中草甘膦类组后验纳入概率为0.89。通过BKMR模型得出，BKMR支持血压和低HDL的联合关联，但组分归因受高相关限制。
6. 敏感性分析。排除非空腹采血、排除分析基线时已患高血压者、调整绝经状态及应用失访逆概率加权后，联合效应估计总体相似；排除非空腹者使二分类MetS关联略增强；排除既往高血压者使二分类血压结局关联更强，而BKMR连续SBP的p₅₀至p₇₅估计不再排除零。通过多种敏感性分析得出，主要联合关联较稳健。

讨论总结与研究结论翻译：研究人员认为两种互补混合模型一致提示长期农药联合暴露与血压升高和HDL胆固醇降低相关，高血压关联处于边缘；BKMR提示血压存在轻度非线性。组分分析中草甘膦类对低HDL贡献最一致、对脉压贡献较弱，但由于农药类别高度相关，不能解释为因果或独立效应；其他结局无一致关联。机制上农药可能通过氧化应激导致内皮损伤和脂质过氧化，未观察到hs-CRP/IL-6关联可能因这些标志物主要反映短期系统炎症。研究优势为两种混合模型、纵向队列与PUR地理空间长期暴露估计、广泛结局；局限包括暴露错分、PUR概率分配、地址回忆、未测饮食/职业/家庭外暴露、10年平均掩盖时间窗、类别聚合掩盖活性成分异质性、高相关限制组分拆分、结局时间不确定和反向因果、样本量及治疗排除、外推性有限。研究结论翻译：尽管存在局限，研究结果具有重要影响；人群水平上血压和HDL胆固醇的小幅变化可转化为心血管疾病风险的大幅增加。例如，观察到的收缩压升高1.8—3.8 mm Hg，根据Prospective Studies Collaboration的一项荟萃分析估计，与类似年龄组心血管疾病相关死亡风险增加约6—14%相对应。两种混合建模框架结果的一致性支持联合暴露结果的稳健性，并强调评估联合化学暴露方法的价值。未来研究应通过重复结局评估以评价心血管代谢风险随时间的变化，评估不同时间窗以识别关键暴露期，并检查替代纵向暴露指标（如峰值或累积暴露）以更好刻画生物学相关暴露模式。此外，尽管基于PUR的暴露估计是重建长期农业农药暴露的最佳可用方法之一，未来工作应通过更高分辨率暴露模型、整合互补暴露数据（如重复生物监测或环境采样）以及能捕捉长期暴露模式更大变异的研究设计，继续改善慢性暴露评估；这些进展可能改善长期农药混合物效应的估计和解释，并有助于区分高度相关农药混合物中各类或活性成分的贡献。