《Journal of the American Heart Association》：Role of Plasma Proteins in the Association Between Socioeconomic Status and Cardiovascular Disease Events: Results From Trans‐Omics for Precision Medicine Cohorts
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背景：社会经济地位（SES）与心血管疾病（CVD）负担及风险密切相关。血浆蛋白可能揭示低SES增加CVD风险的生物学机制。
方法：研究纳入以下3个队列的参与者：多民族动脉粥样硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosi
背景：社会经济地位（SES）与心血管疾病（CVD）负担及风险密切相关。血浆蛋白可能揭示低SES增加CVD风险的生物学机制。
方法：研究纳入以下3个队列的参与者：多民族动脉粥样硬化研究（Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis，MESA；n=2139）、杰克逊心脏研究（Jackson Heart Study，JHS；n=967）和妇女健康倡议（Women's Health Initiative，WHI；n=1104）。SES通过教育、收入和就业状态的累计评分（范围0–3）近似评估。采用Cox比例风险比（HR）的meta分析评估SES与新发冠心病（CHD）和卒中（stroke）事件的关联。在各队列内采用线性回归确定SES与Olink蛋白（n=1270种蛋白）的关联，并在队列间对结果进行meta分析。采用基于回归的中介分析确定所识别蛋白是否为SES与新发事件关联的统计中介变量。
结果：较高SES评分与较低的CHD风险（HR，0.74 [95% CI，0.63–0.87]）和卒中风险（HR，0.81 [95% CI，0.66–1.00]）相关。经多重检验校正（P<3.937×10?5）后，meta分析中有233种蛋白与SES相关。在这233种蛋白中，21种对SES与CHD具有显著间接效应。由于SES-卒中关联无统计学显著性，未检验蛋白作为中介变量。
结论：对多个队列的分析发现了与SES和CVD相关的不同蛋白组通路的证据。该工作提示外源性社会因素（如SES）可能通过蛋白组谱影响CVD。
研究背景与问题：心血管疾病（CVD；本研究结局为冠心病和卒中）是全球及美国首位死因，传统危险因素包括高胆固醇、高血压、吸烟和糖尿病，但更上游的社会因素对健康具有重要影响。社会经济地位（SES；以教育、收入和就业状态累计评分0–3近似）作为健康的社会决定因素，低SES与CVD风险升高相关，可能通过行为/生活方式、资源与照护可及性、心理社会应激、炎症及既存心血管共病等未知和已知因素起作用，但其生物学发病机制尚未充分阐明。血浆蛋白参与凝血、炎症和免疫系统激活等过程，是诊断和预测心血管并发症的常用标志物；蛋白组范围分析已发现与新发CVD相关的新标志物，但生活经历如何与蛋白组生物标志物交互仍存在证据缺口。Krieger提出的具身化概念理论（embodiment conceptual theory）认为身体反映其经历，研究影响生物学功能的生态社会通路有助于理解疾病分布。既往针对SES等健康社会决定因素的蛋白组范围发现分析较少；Copenhagen City Heart Study曾从CVD Olink panel（n=96种蛋白）中识别48种与教育程度相关的蛋白，包括IL-6（interleukin-6）、瘦素（leptin）和血管性血友病因子（von Willebrand factor），但仅使用1个SES指标，样本量小（n=1142）、样本同质且聚焦少数候选蛋白。因此，需要在多队列中检验血浆蛋白是否介导SES累计评分与新发CVD的关联。
研究开展、结论与意义：研究人员在跨组学精准医学计划（Trans-Omics for Precision Medicine，TOPMed）的3个前瞻性队列中，纳入有Olink蛋白组数据且基线无CVD者，分析SES累计评分与新发CHD和卒中的关联，识别与SES相关的血浆蛋白，并检验其统计中介作用。结论为：较高SES与较低CHD和卒中风险相关；meta分析识别233种与SES相关的蛋白，其中21种对SES与CHD具有显著间接效应；由于SES-卒中关联未达统计学显著，未检验卒中中介。该研究提示外源性社会因素（如SES）可能通过蛋白组谱影响CVD，为理解SES-CVD关联的生物学通路和潜在干预靶点提供了多队列证据。
关键技术与方法（不超过250字）：样本来源于TOPMed的3个前瞻性队列：JHS（社区黑人队列，基线2000–2004）、MESA（多种族人群队列，基线2000–2002）和WHI（黑人女性子集，基线1991–1995）；均使用基线血浆Olink蛋白组数据，三队列共享1270种蛋白。SES由教育、收入和就业状态重编码后累计评分（0–3）。采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards model）及HR的meta分析评估SES与CHD/卒中；各队列采用线性回归或线性混合效应模型（linear mixed-effects model）分析SES与蛋白，并以METAL进行meta分析，采用Bonferroni校正（Bonferroni correction；阈值P<3.937×10
?5）；采用基于回归的因果中介分析（causal mediation analysis）及Ingenuity通路分析（IPA；基于知识库的通路富集分析）。模型调整年龄、性别、估计肾小球滤过率（eGFR；2021 CKD-EPI方程）、种族/族裔、批次及镰状细胞特质等。
研究结果：
1. 队列特征：通过描述性统计比较3个队列的蛋白组分析子集，JHS参与者更年轻（平均49.3岁，MESA和WHI分别为58.2岁和61.3岁），平均SES评分更高（2.16，MESA和WHI分别为1.94和1.75），CVD事件更少且随访更短（JHS：44例CHD、30例卒中，平均随访12.7年和12.8年；MESA：192例CHD、62例卒中，平均随访17.3年和18.0年；WHI：112例CHD、137例卒中，中位随访19.4年）。
2. SES与血浆蛋白：通过各队列线性回归/线性混合效应模型及跨队列meta分析，在1270种蛋白中识别233种与SES评分显著相关的蛋白（要求方向一致、各队列名义显著且meta分析P<3.937×10
?5），所有233种蛋白均与SES负相关；多数与至少1个SES成分相关，收入与SES评分的重叠最大。敏感性分析中，额外调整吸烟、体力活动和甘油三酯后153种蛋白仍与SES显著相关；进一步调整体重指数、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高血压和2型糖尿病后64种蛋白仍显著相关。
3. SES与CVD结局：通过各队列Cox比例风险模型（调整年龄、性别、种族/族裔和eGFR）及HR meta分析，JHS和MESA中SES与CHD无显著关联（HR分别为0.86 [95% CI，0.56–1.32]和0.84 [95% CI，0.67–1.04]），JHS和MESA中SES与卒中亦无显著关联；WHI中SES与CHD（HR，0.54 [95% CI，0.41–0.73]）和卒中（HR，0.69 [95% CI，0.52–0.91]）显著相关，进一步调整吸烟、体力活动和甘油三酯后仍显著。Meta分析显示SES与CHD显著相关（HR，0.74 [95% CI，0.63–0.87]），与卒中接近显著（HR，0.81 [95% CI，0.66–1.00]）。
4. 中介分析：由于meta分析仅确认SES与CHD的主效应显著，CHD是唯一用于中介分析的结局；在233种蛋白中，21种在SES与CHD关联中显示统计中介（间接效应P<0.0002 [0.05/233]），均为负方向效应；其中HGF（hepatocyte growth factor）违反比例风险假设（P=0.004）。21种蛋白中17种（81%）在调整吸烟、体力活动和甘油三酯的模型中与SES显著相关，6种（29%）在进一步调整CVD风险因素（体重指数、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高血压和2型糖尿病）后仍显著。
5. 提示中介SES与CVD的蛋白功能：通过IPA对显著蛋白进行通路分析，这些蛋白涉及粒细胞黏附、肝纤维化、免疫调节和细胞因子信号等生理过程；富集通路包括T辅助细胞1/T辅助细胞2（Th1/Th2）激活通路、肝纤维化/肝星状细胞活化、淋巴与非淋巴细胞间免疫调节相互作用、中性粒细胞脱颗粒及病原体诱导的细胞因子风暴信号通路等。
讨论与结论：该研究主要目的是确定血浆蛋白是否统计中介SES与CHD和卒中事件的关联。研究在3个TOPMed队列中识别233种与SES显著相关的蛋白，许多关联对生活方式因素和CVD共病调整稳健，其中21种中介SES与CHD关联；这些蛋白多具有炎症或内皮/血管相关功能，提示SES与CVD之间存在蛋白组通路。原文指出SES与CVD的关联在WHI黑人女性中最强，可能因WHI观察期最长，在较小蛋白组子集中检出效应的效能更高；黑人女性CVD负担较高。低SES与慢性应激负担增加相关，涉及制度和结构歧视、就业障碍、教育回报降低及关键资源可及性有限。与SES相关的蛋白几乎均为负相关，即较高SES对应较低蛋白水平；这些蛋白功能多样，体现SES通向慢性病（包括CVD和多种癌症）的多条通路。原文讨论中，IL-6水平升高既往与MESA中较低收入和较低教育相关；IL18R1（interleukin 18 receptor 1）与抑郁和焦虑等心理社会应激正相关；MSR1（macrophage scavenger receptor 1）可能作为动脉粥样硬化预后标志；PLAUR（urokinase plasminogen activator surface receptor）统计中介SES与CHD，其编码基因PLAUR与动脉粥样硬化和CVD风险相关，且PLAUR等蛋白含ancestry-specific遗传错义变异，可能影响蛋白水平；在JHS中调整rs399145后关联影响不大（未调整beta=?0.27，P=1.69×10
?7；调整后b=?0.26，P=1.45×10
?7），提示其作用较小。SIGLEC7（sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin 7）和Galectin-9等新兴炎症相关蛋白也值得进一步研究。局限性包括：SES测量在不同队列采集方式和时间点不同，存在协调挑战；队列间时间、地域差异仍存在；参与者非随机选择（如WHI仅纳入自我认同黑人女性并富集镰状细胞特质），结果不代表队列整体；SES仅为生命历程中一个时点（平均50–60岁），未必代表SES影响蛋白组过程的时间；纵向SES和蛋白组数据尚不广泛；CVD涉及多种生物学过程，可能还有其他分子和过程中介；SES评分对指标等权并假定亚类线性，可能未 capture 全部SES细微差异；事件数限制各队列检出效能；未考虑心力衰竭；中介模型假设无未测量混杂。敏感性分析中调整多种CVD风险因素后仅6/21种蛋白仍显著，提示这些因素影响SES、蛋白与CVD风险关系。优势包括：3个特征明确、人口学多样且招募地点不同的队列；meta分析显著蛋白在UK Biobank中亦与收入、教育或就业相关，提示可重复性；使用现代高通量Olink Explore平台；CVD结局为纵向、来自住院记录并经医师核实；对蛋白作为SES与CVD关系统计中介进行了正式检验。
研究结论（原文Conclusions）翻译：总之，SES与CVD通路上许多蛋白具有炎症和血管相关功能，可为治疗策略提供信息，或成为预防内皮损伤、血管功能障碍乃至动脉粥样硬化事件的新型干预靶点。大量研究支持蛋白的心血管功能，但较少研究考察影响蛋白组水平的社会、环境和 economic 状况。研究人员应继续探索影响健康和疾病过程的基因-环境交互作用。尽管该分析聚焦个体水平SES，未来工作还应探索社区水平SES、个体水平SES与蛋白水平的关系。这些研究可能支持将某些生物标志物纳入常规临床照护，以（1）在尚未意识到自己处于慢性应激的人群中更早诊断和治疗慢性应激对CVD的影响，（2）给患者更多时间确定最适合自己的应激管理技术。使用蛋白组标志物识别高危患者可提高意识并预防CVD负担。在人群水平识别最重要生物标志物并以可负担成本整合到临床检查中，应成为预防和减少CVD差异的首要任务。
