《Journal of the American Heart Association》：Plasma Angiotensin‐Converting Enzyme as a Prioritized Candidate Target for Alzheimer's Disease: Evidence From Proteome‐Wide Mendelian Randomization and a Large Prospective Cohort Study
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背景：研究人员旨在通过整合蛋白组全孟德尔随机化（MR）与大型前瞻性队列中药物使用的传统观察性分析证据，为阿尔茨海默病（AD）的可成药靶点提供产生假设的证据。方法：使用迄今最大规模的汇总水平数据开展蛋白组全MR分析，以识别与AD风险存在因果关联的血浆蛋白，随后进
背景：研究人员旨在通过整合蛋白组全孟德尔随机化（MR）与大型前瞻性队列中药物使用的传统观察性分析证据，为阿尔茨海默病（AD）的可成药靶点提供产生假设的证据。方法：使用迄今最大规模的汇总水平数据开展蛋白组全MR分析，以识别与AD风险存在因果关联的血浆蛋白，随后进行共定位和多组学验证分析（分别基于血液和脑组织中的基因表达、可变剪接和DNA甲基化水平），以优先筛选潜在可成药靶点。研究人员还使用额外遗传数据重复MR发现，并对优先发现进行多变量MR。在UK Biobank这一大型前瞻性队列中开展传统观察性分析，以提供进一步临床意义，使用活性对照以尽量减少适应证混杂。结果：MR分析识别出15种对AD风险具有推定因果效应的血浆蛋白。其中，抑制血管紧张素转换酶（ACE）被发现增加AD风险（比值比[OR]，1.10 [95% CI，1.08–1.14]），多变量MR提示该效应可能独立于血压。UK Biobank观察性分析显示，与活性对照血管紧张素受体阻滞剂（ARB）使用者相比，规律使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）者的AD发生率更高（风险比[HR]，1.23 [95% CI，1.00–1.50]）。结论：研究人员的遗传分析将ACE优先列为候选靶点，而大型前瞻性队列中的传统观察性分析提供了支持性证据，即规律使用ACEI与更高的AD风险相关；在转化为实践改变之前，尚需高质量真实世界证据和临床试验进一步研究。
阿尔茨海默病（AD）是常见神经退行性疾病和痴呆主要原因，全球约5000万人受累，随着人口老龄化，痴呆负担预计到2050年增至1.5亿。尽管研究广泛，AD发病机制仍不明确，有效预防或治疗策略有限。人蛋白质组为揭示AD发病机制、发现生物标志物和可成药靶点提供资源。既往蛋白组全孟德尔随机化（MR）研究虽发现若干AD潜在药物靶点，但多仅基于遗传工具验证，缺乏药物使用观察性证据，可靠性受限。因此，研究人员开展蛋白组全MR，结合敏感性与复制分析、多组学验证，并利用UK Biobank药物使用数据进行观察性分析，以三角互证证据并探索临床意义，促进AD药物发现、重定位和药物警戒。研究识别15种与AD风险相关的血浆蛋白，并提出抑制血管紧张素转换酶（ACE）可能增加AD风险，且可能独立于血压；UK Biobank中规律使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与AD风险升高相关。该研究将ACE优先为候选靶点，提供遗传与观察性证据汇聚的支持，但作者强调观察性信号尚不足以改变处方，需高质量真实世界证据和临床试验进一步验证。
关键技术方法方面，研究人员采用蛋白组全MR，以Tier 1蛋白定量性状基因座（pQTL）为工具，对单cis采用Wald ratio、多cis采用广义逆方差加权（generalized IVW）、cis+trans采用标准IVW；开展共定位、连锁不平衡（LD）检查与成对条件与共定位分析（PWCoCo）；用不同pQTL和AD全基因组关联研究（GWAS）数据进行复制；以多变量MR校正收缩压（SBP）和舒张压（DBP）；以汇总数据孟德尔随机化（SMR）联合依赖工具异质性（HEIDI）在血液和脑组织表达定量性状基因座（eQTL）、剪接定量性状基因座（sQTL）、DNA甲基化定量性状基因座（mQTL）及10个脑区eQTL中进行多组学验证；并在UK Biobank（2006—2010年招募>50万人）中纳入59 117名ACEI或ARB使用者，采用Cox模型、倾向评分匹配、Fine–Gray竞争风险和PRS分层分析。以上方法段约220字。
研究结果如下。蛋白组全MR分析：在593个单cis、124个多cis和73个cis+trans pQTL工具中，15种血浆蛋白通过Bonferroni校正，包括GRN、ACE、CD55、TREM2、TMEM106B、LILRB1、SIRPA、SIGLEC9、IDUA、LILRB2、TCN2、CTSH、GPC5、LILRA4和IL6ST； genetically predicted较高ACE水平与较低AD风险相关（OR，0.91 [95% CI，0.88–0.93]），提示抑制ACE对应AD风险增加（OR，1.10 [95% CI，1.08–1.14]）。共定位分析：单cis蛋白中GRN显示共享因果变异证据，ACE、CD55、TREM2、TMEM106B、LILRB1和SIRPA通过LD检查获得近似共定位证据，IDUA经PWCoCo显示共定位；使用Gudjonsson et al.数据时ACE和TMEM106B显示共定位。多组学验证与顶级蛋白候选物筛选：8种蛋白具共定位或LD检查证据；血液/脑eQTL SMR中6个基因表达与AD相关且通过HEIDI并方向合理；sQTL SMR中7个基因可变剪接与AD相关且通过HEIDI；mQTL SMR中仅ACE基因DNA甲基化与AD相关、通过HEIDI、位于启动子区且方向合理；扩展脑组织SMR显示ACE在额叶皮质（BA9）和小脑存在信号。MR敏感性分析：ACE未见Steiger过滤提示的反向因果；使用Gudjonsson et al.数据未见异质性、多效性或反向因果证据；不同AD GWAS和pQTL数据复制中ACE效应方向与大小相似；多变量MR校正SBP或DBP后ACE效应估计与单变量结果无明显差异。ACEI使用的观察性分析：UK Biobank纳入42 944名ACEI使用者和16 173名ARB使用者，随访723 142人年发生552例AD；与ARB使用者相比，ACEI使用者AD风险升高，完全校正模型HR为1.23（95% CI，1.00–1.50），高血压亚组为1.30（95% CI，1.01–1.68）；与非ACEI使用者比较HR为1.19（95% CI，1.01–1.39），与其他降压药使用者比较HR为1.18（95% CI，1.00–1.40）；倾向评分匹配、Fine–Gray竞争风险分析结果方向一致；PRS分层未见明确交互，5%错误发现率校正后3个主要全样本比较的校正P值均为0.054，略高于0.05但效应方向一致。
讨论部分总结：该研究与此前Ou et al.、Belbasis et al.和Ryan et al.等关于AD蛋白靶点的研究总体一致并形成互补；其增量贡献在于整合蛋白组全MR、扩展的多组学及脑组织验证和大型前瞻性队列观察性证据。ACE对AD的保护效应可能独立于血压，作者讨论其可能通过淀粉样β蛋白（Aβ）降解等非血压通路影响AD。ACEI与AD风险升高的观察信号具有潜在公共卫生相关性，但研究评估的是基线规律用药与后续AD发生的关联，并非治疗启动的因果效应，不足以改变当前处方；需新使用者观察研究、目标试验模拟或随机对照试验。其他蛋白如GRN、TREM2、CD55和TMEM106B等也与小胶质细胞功能、神经炎症、免疫反应和细胞稳态等AD相关通路有关。优势包括蛋白组全MR系统评估、降低混杂和反向因果影响、整合多组学及观察性数据；局限包括MR三假设和水平多效性不能完全排除、仅评估Tier 1工具、部分蛋白缺乏QTL数据、以欧洲 ancestry人群为主、观察性分析残余混杂、PRS校正可能过调整、基线自报药物和 prevalent user设计、未考虑随访中用药变化及蛋白间复杂相互作用。研究结论翻译：总之，研究人员的蛋白组全MR研究识别15种与AD风险相关的血浆蛋白。其中，抑制ACE被提示增加AD风险。观察性分析中，与ARB相比，规律使用ACEI这一抑制ACE作用的常用降压药与AD风险升高相关。该关联在多种补充性队列内比较（ACEI对ARB、对非ACEI使用者、对其他降压药使用者）及包括倾向评分匹配和竞争风险模型的敏感性分析中方向一致；校正AD遗传易感性未实质性改变估计，且未发现AD遗传风险分层存在明确效应修饰的统计证据。尽管关键发现需进一步研究，其代表传统观察性研究对遗传发现的支持性证据，而非可改变当前处方指南的证据。该工作展示整合蛋白组全MR与传统观察性分析以优先筛选和情境化AD可成药靶点的框架，并强调需专门设计的新使用者观察研究、目标试验模拟和随机对照试验以确立特定降压药类别与AD风险之间的因果联系。
