《Journal of the American Heart Association》：Multivariate Trajectories of Cardiometabolic Risk Factors and Complications in Elderly Chinese Patients With Type 2 Diabetes: A Retrospective Cohort Study
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背景：该研究旨在识别老年2型糖尿病（type 2 diabetes）患者心脏代谢危险因素的多变量轨迹，并探讨其与心血管疾病（cardiovascular disease）和糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）的关联。方法：研究
背景：该研究旨在识别老年2型糖尿病（type 2 diabetes）患者心脏代谢危险因素的多变量轨迹，并探讨其与心血管疾病（cardiovascular disease）和糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）的关联。方法：研究人员分析中国国家基本公共卫生服务项目（National Basic Public Health Service Program）中27 288例年龄≥60岁的2型糖尿病患者的回顾性队列。所有参与者于2018年至2023年期间至少有≥3次医学检查。采用多变量潜类别混合模型（multivariate latent class mixed model）识别空腹血浆葡萄糖（fasting plasma glucose，FPG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）的性别特异性多轨迹。采用二分类逻辑回归（binary logistic regression）估计与心血管疾病、冠心病（coronary heart disease）、卒中和DKD关联的比值比（odds ratios，ORs）和95% CIs。结果：在老年男性患者中，识别出3个二次轨迹组：稳定型（87.16%；n=7997）、U型（3.78%；n=347）和倒U型（9.06%；n=831）。在老年女性中，识别出2个二次轨迹组：稳定型（87.29%；n=15 810）和倒U型（12.71%；n=2303）。在男性中，U型组的心血管疾病（OR，1.66 [95% CI，1.26–2.20]）、冠心病（OR，1.60 [95% CI，1.09–2.33]）、卒中（OR，1.58 [95% CI，1.12–2.23]）和DKD（OR，1.39 [95% CI，1.11–1.74]）风险升高；倒U型组的DKD风险增加（OR，1.35 [95% CI，1.16–1.57]）。在女性中，倒U型组与冠心病（OR，1.31 [95% CI，1.12–1.53]）和DKD（OR，1.65 [95% CI，1.51–1.81]）相关。结论：老年2型糖尿病患者中不同的性别特异性心脏代谢危险因素轨迹与心血管和糖尿病肾脏并发症的不同风险相关。这些发现支持早期识别和个体化管理不良轨迹，以潜在降低该人群的长期并发症。
2型糖尿病（T2D）患病率在全球范围内上升，老年人群尤为突出；2019年调查显示中国≥65岁糖尿病患者约3350万。该人群发生冠心病（CHD）、卒中和慢性肾脏病（CKD）等微血管和大血管并发症的风险显著更高，且这些并发症是致残和死亡的主要原因。高血糖、高血压、血脂异常和肥胖等心脏代谢危险因素已被识别为糖尿病相关并发症的独立危险因素，FPG、收缩压（SBP）、DBP和非高密度脂蛋白胆固醇与T2D患者心血管疾病（CVD）相关。然而，既往研究多依赖基线测量，忽略年龄相关的心脏代谢因素变化；仅考虑特定时点的平均水平可能遗漏潜在高危人群并导致暴露错分。多次测量并捕捉心脏代谢标志物轨迹有助于更准确预测不良结局和识别高危个体。既往轨迹研究多分别分析糖化血红蛋白、FPG、血脂或血压，忽略复杂生物相互依赖；老年患者代谢紊乱常非孤立存在，糖、脂和血压通路机制相连，并通过胰岛素抵抗和内皮功能障碍等共同通路造成血管损伤，单因素轨迹模型可能产生冲突分类和不一致发现。多变量轨迹方法可将多个生物标志物整合至共享潜变量结构，捕捉心脏代谢衰老的综合征特征，并识别单标志物模型遗漏的临床相关亚群。鉴于代谢衰老存在性别差异，探索性别特异性联合模式对精准预防至关重要。国家基本公共卫生服务项目（NBPHSP）及各平台数据共享为获取老年人健康体检重复测量数据提供机会，但少有研究利用此类纵向数据联合建模多种心脏代谢危险因素并探讨其与糖尿病并发症的关联。为此，研究人员利用中国老年T2D纵向队列重复测量数据，旨在联合探索血糖、血脂和血压的共同潜类别及性别特异性模式，描述各多轨迹伴随的其他心脏代谢危险因素轨迹，并探讨多轨迹与主要T2D并发症的关联。该研究为回顾性队列，数据来自南京老年人医学检查管理系统（NMEMSE）及NBPHSP 2018年至2023年数据；参与者为≥60岁、2018年基线且至少完成3次医学检查者，按既往临床诊断、NBPHSP管理或基线FPG≥7.0 mmol/L定义T2D，排除年龄>90岁或性别未知、基线FPG/血脂/血压缺失或异常、2019—2023年测量<2次、基线遗传性肾病或手术、基线癌症及基线CKD、卒中和CHD者，最终纳入27 288例（男9175例、女18 113例）。研究人员识别出性别特异性多轨迹：男性为稳定型、U型和倒U型，女性为稳定型和倒U型；非稳定轨迹与CVD和DKD风险升高相关。该研究提示应早期识别和个体化管理不良轨迹，以潜在降低老年T2D患者长期并发症风险。主要关键技术方法如下：研究人员基于NBPHSP/NMEMSE老年体检队列，采用多变量潜类别混合模型（lcmm包mpjlcmm函数）按性别分别联合建模FPG、LDL-C和DBP轨迹，以贝叶斯信息准则（BIC）、样本量校正BIC、最大对数似然、熵及后验概率等选择类别，并要求每类≥3%且具生物学可解释性；采用二分类逻辑回归估计ORs和95% CIs，设置未校正、校正人口学及进一步校正生活方式、腰围（WC）和药物等模型；结局按国际疾病分类第十版（ICD-10）及多模态数据链接判定，估计肾小球滤过率（eGFR）采用CKD-EPI方程，预测尿白蛋白-肌酐比值（ACR）由试纸蛋白转换方程估算；敏感性分析限制≥4次测量并测试替代标志物组合。
研究结果如下。基线患者特征与FPG、LDL-C和DBP多轨迹：通过基线及末次随访特征比较和多变量潜类别混合模型，男性选择二次3类模型，包括稳定型（87.16%；n=7997）、U型（3.78%；n=347）和倒U型（9.06%；n=831），熵为0.80、平均后验概率0.80—0.94；女性选择二次2类模型，包括稳定型（87.29%；n=15 810）和倒U型（12.71%；n=2303），熵为0.70、后验概率0.80—0.93。稳定组3项指标持续低水平且年龄相关波动小；男性U型组60—70岁下降、后升至90岁且高于稳定水平；倒U型组70岁前上升、后下降且变异较小；女性倒U型组波动较大，FPG和LDL-C先升后降，DBP稳步下降。基线表显示稳定组抗糖尿病药使用率较高，女性倒U型组抗高血压药使用较多；男性U型组高血糖及总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）较高，倒U型组甘油三酯和eGFR较高，非稳定组LDL-C、DBP、体重指数（BMI）和WC等一般升高。伴随心脏代谢危险因素轨迹：通过附加指标轨迹分析，男性TC和HDL-C趋势与主多轨迹相近，WC、BMI、SBP、eGFR和甘油三酯变异较大；SBP多随年龄增加（U型高龄除外），WC和HDL-C各组处于正常范围，eGFR和BMI随年龄下降；稳定组代谢控制较好且仅eGFR轻度下降，U型组代谢控制差、波动明显且eGFR快速下降，倒U型组FPG和LDL-C波动较U型轻但eGFR随年龄下降。女性甘油三酯和TC模式类似主结果；稳定组WC、SBP、甘油三酯和TC稳定或略降，倒U型组先升后降；两组BMI、HDL-C和eGFR均下降，倒U型组恶化更明显。多轨迹组与CVD和DKD的关联：通过2019—2023年随访事件及二分类逻辑回归校正分析，男性U型组CVD风险OR为1.66（95% CI，1.26—2.20）、CHD为1.60（95% CI，1.09—2.33）、卒中为1.58（95% CI，1.12—2.23）、DKD为1.39（95% CI，1.11—1.74）；倒U型组DKD风险OR为1.35（95% CI，1.16—1.57），CVD、CHD和卒中OR<1但无统计学意义。女性倒U型组CHD风险OR为1.31（95% CI，1.12—1.53）、DKD为1.65（95% CI，1.51—1.81），CVD（P=0.124）和卒中（P=0.495）无显著关联。随访期间共记录CVD事件5399例（男1234例、女4165例）、CHD事件2059例（男588例、女1471例）、卒中事件2473例（男735例、女1738例）、DKD事件10 158例（男3659例、女6499例）。敏感性分析：通过限制≥4次评估（n=24 947）及替代标志物组合，≥4次评估结果与主分析一致；FPG、LDL-C和SBP组合仅2类线性模型拟合较好；FPG、甘油三酯和SBP组合中男性最优为二次2轨迹模型，女性模型未收敛。上述结果支持主要轨迹模式的稳健性，同时提示替代模型存在收敛限制。
讨论部分总结：该大型纵向研究探讨老年T2D患者心脏代谢危险因素多轨迹异质性及其与CVD和DKD的关联，发现明显性别特异模式。既往研究多孤立考察单个危险因素轨迹，该研究提示多代谢域不良趋势共存时风险更高，长期心脏代谢不稳定而非单一标志物升高可能对老年患者尤为不利。男性U型轨迹可能反映治疗依从或强化干预后的短暂下降，随后反弹提示行为不持续或治疗惰性，并伴随WC和SBP增加；Hirakawa等显示血糖变异性可独立预测微血管损伤。女性倒U型轨迹表现为早期恶化后改善，早期代谢负担及“心脏代谢记忆”（cardiometabolic memory）可能持续造成血管损伤。附加标志物显示男性TC/HDL-C、女性TC/甘油三酯趋势与主轨迹相近；BMI随年龄下降可能反映年龄相关衰弱，eGFR随年龄下降。基线TC、甘油三酯和LDL-C与CVD风险的既往证据得到支持；非线性轨迹可能反映代谢不稳定和稳态受损，独立增加心血管风险、促进内皮功能障碍和炎症，或反映治疗依从差和长期控制不足。倒U型组与CVD或卒中无显著关联，可能与其70岁后下降及轨迹变异较低有关；维持最佳且稳定的心脏代谢谱与最低CVD风险相关。DKD方面，U型和倒U型组DKD风险均升高，eGFR下降更陡，提示代谢控制不佳和波动带来肾脏负担。局限包括：采用逻辑回归且轨迹评估与结局时间不确定，限制因果推断；仅依据基线FPG≥7.0 mmol/L识别者缺乏即时确认试验，可能错分；排除<3次体检者可能引入选择偏倚；CVD识别依赖体检和CDC数据库，可能低估病例；DKD采用预测ACR和eGFR而非直接测量ACR，可能存在有限非差异性错分；研究限于中国老年T2D患者，平均年龄约68.36岁，外推受限。研究结论翻译：总之，该研究识别了中国老年T2D患者心脏代谢危险因素的性别特异性多轨迹模式及其与CVD和DKD的关联。在男性中，FPG、LDL-C和DBP的U型轨迹与CVD、CHD、卒中和DKD风险增加相关，倒U型主要与DKD相关；在女性中，倒U型轨迹与CHD和DKD风险增加相关。早期识别和个体化管理不良轨迹可能有助于减少老年T2D患者的长期并发症。
