血液生物标志物作为全因痴呆的预测因子：Whitehall II队列研究的13年随访

《Neurology》：Blood-Based Biomarkers as Predictors of All-Cause Dementia: A 13-Year Follow-Up in the Whitehall II Cohort Study

　　

背景与目的：血液生物标志物在研究环境中与淀粉样蛋白阳性密切相关，但其在异质性人群中的长期表现仍不明确。研究人员的目的是确定其在社区老年人中单独使用以及与已知风险因素联合使用时，对偶发全因痴呆的长期预测准确性。

方法：这是一项基于英国Whitehall II纵向、以人群为基础的队列研究的回顾性研究，该研究于1985年在公务员中建立，每4-5年进行一次临床检查。研究人员于2024年对存储于2013-2013轮次的血液样本进行了测定，检测β-淀粉样蛋白（Aβ）42和40、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链（NfL）和磷酸化tau蛋白217（p-tau217）。从2012-2013年至2025年的偶发全因痴呆通过关联的医疗记录确定，并使用Cox回归分析生物标志物与痴呆的关联，随后估计预测统计量。

结果：在5,225名（27.2%为女性）参与者（2012-2013年平均年龄69.4±5.7岁）中，516名（30.0%为女性）在中位随访12.2年期间被诊断为痴呆。Aβ₄₂/Aβ₄₀比率（风险比[HR] 1.88；95% CI 1.57–2.24）、p-tau217（HR 3.74；95% CI 3.12–4.50）、NfL（HR 1.88；95% CI 1.56–2.28）和GFAP（HR 2.25；95% CI 1.87–2.72）处于最差四分位数的参与者痴呆风险更高。预测痴呆的C指数（C-index）以p-tau217最高（0.693；95% CI 0.672–0.714），Aβ₄₂/Aβ₄₀比率最低（0.587；95% CI 0.566–0.608），所有生物标志物联合时为0.760（0.738，0.781）。所有生物标志物的敏感性（41.7%至59.5%之间）和阳性预测值（16.4%至23.5%之间）中等，但特异性（76.8%至78.8%之间）和阴性预测值（92.3%–94.7%）良好。第二种预测建模方法显示，包含社会人口学、行为学和健康相关风险因素的模型C指数为0.765（95% CI 0.746–0.785）；将所有生物标志物加入该模型后，C指数为0.813（95% CI 0.795–0.830）。

讨论：血液生物标志物对社区老年人偶发痴呆的长期预测能力因敏感性较差而表现中等，且与包含已知风险因素的模型相似。

**血液生物标志物对全因痴呆长期预测价值的Whitehall II队列研究解读**

**一、研究背景与问题**

阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）及相关痴呆的早期检测需求日益迫切。脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）和神经影像学生物标志物虽在疾病修饰药物试验和诊断中价值明确，但成本高、侵入性强，限制了其在普通人群中的使用。近年来，血液生物标志物取得重大进展，其中最具前景的包括β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）亚型、磷酸化tau蛋白（p-tau）、反应性星形胶质增生标志物胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）以及神经退行性变标志物神经丝轻链（neurofilament light, NfL）。许多研究报道这些标志物在识别淀粉样蛋白PET阳性或CSF病理改变时具有高准确性，但多为横断面设计，且严格纳入标准导致结果难以外推到真实世界。既往少数纵向研究对全因痴呆的预测准确性报告不足，尤其缺乏对p-tau217的评估以及将其与已知风险因素模型进行比较的系统分析。本研究旨在利用英国Whitehall II社区队列长达13年的随访数据，评估Aβ40、Aβ42、NfL、p-tau217和GFAP组成的生物标志物组合对偶发全因痴呆的关联强度和预测准确性，并明确其在包含社会人口学、行为与健康相关风险因素模型基础上的增量价值。

**二、研究设计与关键方法**

研究人员基于1985年建立的英国Whitehall II纵向人口队列（纳入伦敦20个公务员部门的10,308名办公室职员），选取2012–2013年轮次、无基线痴呆且数据完整的5,225名参与者（27.2%女性，平均年龄69.4±5.7岁）。血液样本于2024年统一检测，使用Quanterix Neuro 4-PlexE试剂盒测定Aβ40、Aβ42、GFAP和NfL，采用ALZpath Simoa pTau-217 v2试剂盒测定p-tau217。痴呆事件通过英国国家医疗服务体系（NHS）三个全国登记系统（医院病例统计、精神健康服务数据集、死亡登记）确定至2025年3月31日，依据ICD-10编码F00-F03、F05.1、G30和G31。统计方法包括限制性立方样条回归、考虑死亡竞争风险的cause-specific Cox回归、Fine-Gray亚分布风险模型、柔性参数生存模型，以及基于C指数（C-index）、敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）的预测性能评估。预测建模采用两种策略：单独生物标志物模型，以及在已知风险因素模型上逐步加入生物标志物。

**三、主要研究结果**

**（1）生物标志物与痴呆风险的关联**

在调整年龄、性别、种族、教育、吸烟、体力活动、体质指数（BMI）、高血压、肾功能、糖尿病、心血管疾病等协变量后，Aβ₄₂/Aβ₄₀比率处于最差四分位数（最低）者的痴呆风险比为1.88（95% CI 1.57–2.24），p-tau217最高四分位数的风险比为3.74（95% CI 3.12–4.50），NfL为1.88（95% CI 1.56–2.28），GFAP为2.25（95% CI 1.87–2.72）。限制性立方样条显示NfL和GFAP与痴呆风险呈近似线性关联，而Aβ₄₂/Aβ₄₀和p-tau217存在非线性（非线性p值分别<0.0001和0.008）。将四种标志物同时放入模型后，各关联强度有所减弱但仍显著。随访时间分层分析显示，除GFAP在长期随访中关联更强外，其他标志物在短期（0–7年）内预测作用更强。

**（2）生物标志物的预测性能**

单独分析时，p-tau217的C指数最高（0.693，95% CI 0.672–0.714），Aβ₄₂/Aβ₄₀比率最低（0.587，95% CI 0.566–0.608），四种标志物联合时的C指数为0.760（95% CI 0.738–0.781）。所有标志物的敏感性（41.7%–59.5%）和PPV（16.4%–23.5%）中等偏低，但特异性（76.8%–78.8%）和NPV（92.3%–94.7%）良好。在50%的痴呆发生率模拟情景下，PPV升至64.2%–73.7%，NPV降至53.2%–66.0%。在模型中加入年龄因素导致C指数增加最显著（增加0.107–0.182），随后加入社会人口学、行为、健康因素、MMSE和APOE ε4基因型仅小幅提升C指数。

**（3）生物标志物对已知风险因素模型的增量价值**

包含社会人口学、行为学和健康相关风险因素的模型（Model 1）C指数为0.765（95% CI 0.746–0.785）。单独加入单个生物标志物时，C指数增加0.007–0.039，其中p-tau217增量最大（0.039，95% CI 0.028–0.051）。将所有四种标志物同时加入后，C指数升至0.813（95% CI 0.795–0.830），增加0.047（95% CI 0.034–0.060）。进一步加入MMSE（Model 2）和APOE基因型（Model 3）后，生物标志物带来的增量有所下降，但全标志物组合的C指数分别达到0.823和0.835，增加量仍有统计学意义。

**四、讨论与结论**

本研究发现，血液生物标志物单独预测社区老年人13年内全因痴呆的能力中等（C指数0.587–0.760），且与已知风险因素模型的预测能力相当。相比之下，以淀粉样蛋白PET为结局的研究报道p-tau217的AUC常高于0.90，这种差异可归因于结局定义不同（临床痴呆vs淀粉样病理）、横断面vs纵向设计、以及研究人群异质性。尽管特异性较高，但敏感性较差，限制了其作为独立筛查工具的价值。然而，高特异性意味着阳性结果可提示进一步侵入性检查，故这些标志物可能在缺乏个体特征数据的场景中作为一线筛选工具。研究还发现p-tau217是单一最优标志物，而联合所有标志物能提供额外预测增益，支持多标志物组合策略。该研究的优势包括大规模社区队列、长达13年随访、通过电子健康记录几乎无失访、以及丰富协变量。局限性包括无法分析痴呆亚型、人群以白人为主、电子健康记录可能遗漏轻症病例。

**结论**：基于5,225名参与者13年的随访数据，研究人员发现较低的Aβ₄₂/Aβ₄₀比率以及较高的p-tau217、NfL和GFAP水平与全因痴呆风险升高相关。这些生物标志物单独使用时的预测性能中等，与包含社会人口学、行为学和健康相关风险因素的模型相当。研究结果表明，血液生物标志物在一般人群中用于痴呆早期检测的实用性有限。