《Neurology Clinical Practice》：Managing Plexiform Neurofibroma and Other Complications of Neurofibromatosis Type 1 in the Adult Neurology Clinic: A Review
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摘要翻译
**综述目的**
NF1基因的功能缺失型变异会导致1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1）的发生。NF1是一种神经遗传性疾病和多系统疾病，其特征包括中枢及外周神经系统良恶性肿瘤的易感性。NF1患者经历多种合并症
摘要翻译
**综述目的**
NF1基因的功能缺失型变异会导致1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1）的发生。NF1是一种神经遗传性疾病和多系统疾病，其特征包括中枢及外周神经系统良恶性肿瘤的易感性。NF1患者经历多种合并症，如慢性疼痛、学习障碍，以及包括偏头痛和NF1相关丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibromas, PNs）在内的症状和体征，后者可导致毁容和疼痛。所有这些因素可严重影响健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）。尽管治疗选择有限，靶向治疗进展已促使丝裂原活化蛋白激酶激酶1和2（mitogen-activated protein kinase kinase 1 and 2, MEK1/2）抑制剂司美替尼（selumetinib）和米达美替尼（mirdametinib）获批，这两种药物可减小目标PN体积并改善NF1-PN患者的HRQoL。
**近期发现**
多学科团队对于评估患者和确定可能减轻NF1负担的适当治疗方案是必要的。对于成人NF1患者，神经科医生或神经肿瘤科医生可根据临床评估和患者病史确定个体化影像学检查和连续监测需求。影像学检查有助于识别和确定潜在可疑肿瘤的范围，但可用的具体影像学方法取决于各机构的能力。对临床或影像学上可疑的区域可进行活检，以确定是否存在恶性外周神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor, MPNST）或生物学潜能不确定的非典型神经纤维瘤性肿瘤（atypical neurofibromatous neoplasm of uncertain biological potential, ANNUBP）。可推荐全身治疗或手术减瘤以减轻肿瘤体积、炎症和重要器官受压引起的PN相关症状。然而，对于无法手术的症状性NF1-PN患者，可考虑使用全身性MEK抑制剂以实现PN体积减小。目前，2种MEK1/2抑制剂（司美替尼和米达美替尼）已获美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration, FDA）和欧盟委员会（European Commission, EC）批准用于治疗NF1-PN。
**总结**
由于治疗时机和方式的管理复杂性以及症状对HRQoL的影响，多学科团队对于管理NF1（包括PN）的临床表现、从现有疗法中获得最大获益至关重要。
论文解读
**研究背景与目的**
1型神经纤维瘤病（NF1）是一种罕见的神经遗传性疾病和多系统疾病，由肿瘤抑制基因NF1的功能缺失型变异引起，该基因编码神经纤维素蛋白（neurofibromin）。NF1基因功能缺失导致MAPK通路过度激活、细胞增殖，进而发展出中枢和外周神经系统的良恶性肿瘤。NF1的临床表型高度变异，患者经历广泛的合并症，包括慢性疼痛、学习障碍、偏头痛和丛状神经纤维瘤（PN），后者可导致毁容和疼痛，严重影响健康相关生活质量（HRQoL）。尽管传统治疗选择有限，但靶向治疗的进展已促使MEK1/2抑制剂获批用于NF1-PN治疗。本文综述的目的是为神经科医生提供成人NF1患者管理的实用临床指导，包括MEK1/2抑制剂在PN中的应用。该指导基于已发表文献和6位治疗NF1-PN患者的NF领域专家的临床经验。
**研究内容与结论**
研究人员系统总结了NF1相关肿瘤的分类、临床特征和管理策略。NF1患者可发展出多种施万细胞谱系的良性肿瘤——神经纤维瘤，根据组织位置和肿瘤特征分为皮肤型、弥漫型、神经内型、丛状、皮下型和结节状等亚型。其中，PN发生于30%–50%的NF1患者中，呈浸润性生长，可导致毁容、疼痛和神经功能障碍，终身恶性转化风险约10%。成人NF1患者应通过视诊和症状定位进行临床评估，神经科医生或神经肿瘤科医生可结合共识指南确定个体化筛查和连续影像监测需求。共识指南推荐使用MRI而非CT进行PN的症状筛查和监测。对于高危表型（如基因微缺失）或高PN肿瘤负荷的患者，可考虑全身MRI。PN生长可能对HRQoL产生负面影响，造成毁容、疼痛、关节分离、活动和日常生活能力受限，以及罕见的危及生命的并发症，如脊髓压迫或食管、气管梗阻。
MEK1/2抑制剂通过阻断MAPK通路中的下游细胞增殖信号，减小PN体积。两种MEK1/2抑制剂——司美替尼（selumetinib）和米达美替尼（mirdametinib）已获FDA和EC批准用于NF1-PN治疗。司美替尼获批用于≥1岁（FDA）或≥3岁（EC）伴症状性不可手术PN的NF1患者，推荐剂量为25 mg/m2口服每日两次。Ⅲ期KOMET试验显示，20%的成人患者获得确认的部分缓解（肿瘤体积减小≥20%），客观反应患者的最佳百分比变化中位数为?33.9%。米达美替尼获批用于≥2岁（FDA和EC）伴症状性PN且不适合完全切除的NF1患者，剂量为2 mg/m2（最大4 mg）口服每日两次，采用28天周期中用药3周停用1周的方案。研究显示，41%的成人和52%的儿童获得确认的客观反应（目标肿瘤体积减小≥20%），成人中位最佳百分比变化为?41%，儿童为?42%。两种药物均改善了肿瘤疼痛严重程度（NRS-11）、疼痛干扰（PII）和HRQoL（PedsQL）等结局指标。NCCN指南（1类推荐）推荐这两种药物用于该适应证。研究人员建议初始治疗2年，若耐受良好可无限期继续。治疗中需监测皮肤毒性、心功能（超声心动图监测射血分数降低）、眼科并发症（包括罕见的急性视网膜静脉阻塞）、胃肠道反应和肺部并发症。有生育潜力的患者应被告知胚胎-胎儿毒性风险并强调有效避孕。
其他NF1相关肿瘤包括胶质瘤和恶性外周神经鞘瘤（MPNST）。约20%的NF1患者发生胶质瘤，儿童以低级别胶质瘤（如视路胶质瘤OPG）多见，成人以高级别胶质瘤多见。OPG在成人中的患病率为4.9%–5.8%，成人中罕见新发，推荐每1–2年进行间隔MRI和视力检查。NF1患者发生MPNST的终身风险约10%，MPNST发病率高峰在20–30岁，5年生存率<50%，是NF1患者过早死亡的主要原因。大多数MPNST源于先前存在的PN，因此对成人NF1患者PN生长进行临床监测至关重要，需关注生长速率增加、肿瘤质地变化、疼痛或神经功能障碍加重，以及邻近结构功能下降。目前尚无影像学方法能明确区分良恶性神经鞘瘤。若临床怀疑恶性转化，多学科讨论对于决定是否/何时进行活检及辅助活检计划至关重要。研究人员强烈建议尽早将任何可疑MPNST患者转诊至神经纤维瘤病或MPNST专业中心。此外，50岁以下NF1女性患原发性乳腺癌的风险增加4–11倍，推荐从30岁开始进行乳腺X线摄影和乳腺MRI筛查。
NF1相关症状和考虑因素方面，毁容是影响患者健康和福利的重要因素。PN可生长至巨大尺寸并沿神经或神经丛纵向延伸，导致毁容和症状，常对HRQoL产生负面影响。CN是患者美容毁容的主要原因，虽在获批的MEK抑制剂研究中未正式评估其对CN的疗效，但一项0.5% NFX-179（一种局部MEK1/2抑制剂凝胶）的ⅡA期试验显示，治疗后CN体积较基线的平均百分比变化为?16.7%。认知和心理健康方面，NF1患者存在可能从儿童期持续到成年期的认知和学习障碍，包括孤独症谱系障碍、局灶或全面学习障碍、视空间和视运动技能延迟等。注意缺陷/多动障碍（ADHD）影响约20%–50%的NF1患者，一项哌甲酯临床研究提示其在该人群中的临床相关获益。约20%–50%的成人NF1患者经历抑郁症状，应常规进行抑郁筛查并在适当时转诊心理治疗。非PN相关疼痛可能与RAS通路过度激活导致的痛觉过敏有关，可累及身体多个部位。疼痛管理包括非药物（认知行为疗法、脊髓刺激器）和药物（加巴喷丁、普瑞巴林、度洛西汀等）策略。关于阿片类药物，服用阿片类药物的NF1-PN患者报告了更高水平的一般疼痛严重程度和干扰，应谨慎使用。NF1相关性头痛和偏头痛影响大量患者（一项回顾性研究发现65%的NF1患者符合偏头痛诊断标准），治疗可参考非NF1相关头痛的治疗方案。生育计划方面，NF1为常染色体显性遗传病，患者子女有50%的遗传风险。计划生育的NF1患者应咨询遗传咨询师和生殖科医生。妊娠期PN和CN生长与非妊娠NF1患者无差异。接受MEK1/2抑制剂治疗的有生育潜力的成人患者应被告知潜在的胚胎-胎儿毒性。
多学科团队方面，很少有成人NF1-PN患者从儿童期获得充分的照护过渡，许多成人在过去至少3年内未就诊于NF专科门诊。多学科团队和协调照护对于患者获得最大获益和优化生活质量是必要的。然而，许多机构缺乏照顾成人NF1患者的多学科团队。在NF1-PN的关键和复杂病例中，多学科讨论对于基于风险评估成人是否适合手术或全身治疗是必要的。正在接受治疗的患者可由多学科团队之外的提供者（如当地全科医生或神经科医生）与NF专业中心的多学科团队协调完成持续监测。
**主要技术方法**
本综述基于已发表文献和6位NF领域专家的临床经验撰写。影像学监测采用MRI而非CT进行PN筛查和监测，对高危表型考虑全身MRI。对临床或影像学可疑区域进行活检以确定MPNST或ANNUBP的存在。治疗评估采用MEK1/2抑制剂（司美替尼和米达美替尼）的临床试验数据，包括Ⅲ期KOMET试验和Ⅱ期试验等，结局指标包括肿瘤体积变化（通过盲法独立中心审查评估）、疼痛强度（NRS-11、PAINS-pNF）、疼痛干扰（PII、PII-pNF）和HRQoL（PedsQL、PlexiQoL）。
**讨论与结论**
讨论部分强调，由于NF1表现的广泛异质性、治疗时机和方式的复杂性以及症状对HRQoL的影响，多学科团队管理对于实现当前可用疗法的最大获益至关重要。MEK1/2抑制剂虽不能治愈疾病，但其减小PN体积和改善HRQoL的能力使其对不可手术PN的成人患者有益。文章结论指出，NF1患者经历多种肿瘤（包括PN）和症状。神经科医生和全科医生在照护这些患者时需要考虑多个方面。症状因肿瘤类型、位置以及对骨性解剖结构或局部软组织的压迫而异。此外，在获得适当治疗之前，患者的生存质量可能因疼痛和毁容性肿瘤而受损。新型MEK1/2抑制剂已显示可减小目标PN体积并改善HRQoL。通过多学科团队对NF1-PN进行精细管理，有助于减轻患者因肿瘤和症状造成的负担，改善其HRQoL。
