残余胆固醇与炎症在接受降脂治疗的2型糖尿病患者中对外周动脉疾病发生风险的残留影响

《Journal of the American Heart Association》：Residual Risk From Remnant Cholesterol and Inflammation Despite Lipid‐Lowering Therapy and Association With Incident Peripheral Artery Disease in Type 2 Diabetes

　　

摘要 背景：尽管接受了指南推荐的降脂治疗（lipid-lowering therapy），2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）患者仍存在显著的外周动脉疾病（peripheral artery disease, PAD）残留风险。残余胆固醇（remnant cholesterol, RC）和系统性炎症在这一已接受治疗人群中的贡献，尤其是在达到的低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）水平之外的作用，尚未完全阐明。 方法：这项前瞻性队列研究纳入了来自英国生物银行（UK Biobank）的18,741名患有T2D的参与者，这些参与者在基线时无PAD且正在接受降脂治疗。研究人员在基线时测量了血浆RC和高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP）水平。在中位随访13.6年期间确定了新发PAD事件。研究人员使用多变量Cox模型，在调整人口统计学、临床、代谢和治疗相关协变量（包括LDL-C和基线冠状动脉疾病）后，估计了风险比（hazard ratios）。 结果：在随访期间，共有1,223名参与者（6.5%）发生了新发PAD。升高的RC和hsCRP水平均独立地与PAD风险增加相关。同时存在RC和hsCRP升高的参与者表现出最高的新发PAD风险。这些关联在多项敏感性分析中保持稳健，包括排除基线患有冠状动脉疾病的参与者、剔除最初2年随访内的事件、排除hsCRP >10 mg/L的个体、考虑死亡作为竞争风险的分析，以及对详细降脂治疗类别进行进一步调整。 结论：在接受降脂治疗以进行PAD一级预防的T2D患者中，升高的RC和系统性炎症与新发PAD风险独立且联合相关。这些发现突显了在已管理的LDL-C之外的显著残留风险，并支持需要针对这一高风险人群中的残余脂蛋白和炎症制定进一步的策略。

论文解读：残余胆固醇与炎症对2型糖尿病患者外周动脉疾病残留风险的影响

一、研究背景与目的

糖尿病足溃疡是2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）的严重并发症，其发生与外周动脉疾病（peripheral artery disease, PAD）密切相关，后者会损害伤口愈合并显著增加下肢截肢风险。多达50%的糖尿病足溃疡患者合并PAD。目前的预防策略主要集中于血糖控制和通过他汀类药物等降脂治疗（lipid-lowering therapy, LLT）降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）。然而，即使LDL-C水平接近或达到目标值，仍有大量T2D患者发展为PAD，这种持续的“残留风险”表明当前以LDL-C为中心的范式可能不足以实现对糖尿病人群的全面血管保护。

动脉粥样硬化由脂质积累和慢性炎症共同驱动。残余胆固醇（remnant cholesterol, RC）是富含甘油三酯的脂蛋白中的胆固醇，因其高致动脉粥样硬化性和直接促进血管炎症的能力而成为残留风险的关键因素。同样，通过高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP）测量的系统性炎症是血管事件的强效独立预测因子。RC与炎症在生物学上相互关联，可能彼此放大对动脉壁的有害效应。

然而，将这些知识应用于已接受标准治疗的患者中存在关键空白。以往研究常涉及混合治疗状态或有限使用LLT的队列，难以确定RC和炎症在接受指南推荐LLT的患者中是否保留其预后价值。因此，研究人员利用一项包含超过18,000名参与者、中位随访超过13年的大型前瞻性队列，专门研究了在已接受LLT的T2D患者中，RC和系统性炎症在新发PAD中的独立和联合作用。研究人员假设，即使在这个“已治疗”人群中，RC和hsCRP仍是PAD的独立驱动因素，尤其是通过它们的联合相互作用。为了捕捉这种联合风险，研究人员提出了一个新的残余胆固醇炎症指数（remnant cholesterol inflammatory index, RCII），并评估其在识别尽管接受了指南推荐治疗但仍处于PAD高风险状态的个体中的效用。

二、研究方法

本研究是一项基于英国生物银行（UK Biobank）的前瞻性队列研究。关键方法包括：

1. 1.
   研究设计与人群：纳入18,741名基线时确诊T2D、正在接受降脂治疗且无PAD的参与者。排除了基线有PAD病史、缺乏计算RC所需数据及极端甘油三酯值（>12 mmol/L）的个体。
2. 2.
   暴露变量评估：RC通过公式计算：RC (mmol/L) = 总胆固醇 ? LDL-C ? 高密度脂蛋白胆固醇。hsCRP直接测量。构建复合生物标志物RCII：RCII = [RC (mg/dL) × hsCRP (mg/L)] / 10。
3. 3.
   结局确定：主要结局是通过与全国医院住院记录和死亡登记册的链接，确定首次记录的新发PAD诊断。
4. 4.
   协变量评估：收集了广泛的人口统计学、生活方式、临床指标和用药信息。
5. 5.
   统计分析：采用多变量Cox比例风险回归模型评估关联，并进行了多项敏感性分析和亚组分析。

三、研究结果

1. 1.
   研究人群与基线特征：在中位13.6年的随访期间，1,223名参与者（6.5%）发生了新发PAD。发生PAD的参与者年龄更大，男性更多，吸烟史和基线冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）患病率更高。尽管所有参与者都接受了LLT，两组基线LDL-C水平几乎相同，但发生PAD者的RC和hsCRP显著更高。
2. 2.
   RC与PAD风险的独立关联：多变量Cox模型显示，RC水平越高，新发PAD风险呈梯度增加。最高RC四分位数组的PAD风险比最低组高53%（风险比HR, 1.53 [95% CI, 1.30–1.80]）。进一步调整LDL-C后，此关联仍显著（最高四分位数HR, 1.52 [95% CI, 1.24–1.85]）。每增加一个标准差（SD）的RC，PAD风险增加15%至16%。
3. 3.
   系统性炎症与PAD风险的独立关联：hsCRP也与PAD风险强独立相关。最高hsCRP四分位数组的风险比最低组高60%（HR, 1.60 [95% CI, 1.34–1.90]）。调整LDL-C后变化不大（HR, 1.54 [95% CI, 1.30–1.84]）。每增加一个SD的hsCRP，PAD风险增加13%。
4. 4.
   LDL-C与PAD风险的关联：在调整后的模型中，较高的基线LDL-C也独立与新发PAD风险增加相关，最高四分位数风险比最低组高26%，表明即使在使用LLT的情况下，LDL-C本身也贡献于残留心血管风险。
5. 5.
   RC和hsCRP升高及RCII与新发PAD的联合关联：联合暴露分析显示，RC和hsCRP均升高的参与者PAD风险最高，比两者均低的组高出73%（调整LDL-C后为69%）。RCII作为一个整合指数，也显示出与PAD风险的梯度关联，最高四分位数组的风险比最低组高出80%（调整LDL-C后为74%）。
6. 6.
   剂量-反应关系：限制性立方样条模型证实了RC、hsCRP、RCII和LDL-C与PAD风险之间存在显著的线性正相关关系。
7. 7.
   亚组与敏感性分析：亚组分析表明这些关联在不同年龄、性别、体重指数、血糖控制水平和用药情况中基本一致。多项敏感性分析（如排除早期事件、基线CAD、急性炎症者，考虑竞争风险，调整LLT类别等）均证实了结果的稳健性。

四、讨论与结论

讨论总结：本研究的核心优势在于聚焦于已接受LLT的T2D患者队列，从而更清晰地评估标准治疗下的残留风险。研究发现，即使在充分管理LDL-C后，RC和炎症仍构成显著的残留风险，支持了超越LDL-C管理的双重通路干预策略的必要性。研究提出的RCII作为整合RC和炎症负担的探索性指标，有助于识别高风险表型。值得注意的是，尽管在未调整的比较中，发生与未发生PAD者的基线LDL-C相似，但这反映了所有参与者均已接受治疗，而非LDL-C不重要。在调整分析中，LDL-C本身仍与PAD独立相关。这些发现强调了在T2D的一级预防中，不能仅依赖LDL-C，评估RC和炎症可能有助于识别未来发生PAD的高风险亚群。潜在的干预措施包括降低RC的药物（如贝特类、高剂量Omega-3脂肪酸、PCSK9抑制剂）和抗炎方案。然而，本研究作为观察性研究，无法确立因果关系，且存在单次基线测量、人群主要为白人、PAD编码可能遗漏轻症病例等局限性。

研究结论：在接受降脂治疗以进行PAD一级预防的2型糖尿病患者中，升高的残余胆固醇和系统性炎症与新发PAD的未来发展独立且联合相关。这些发现揭示了在已管理的LDL-C之外的显著残留风险，并强调了可能需要结合针对脂质残粒和炎症的策略，以进一步减轻这一高风险人群中PAD的负担。