《Journal of the American Heart Association》：Intra‐Arterial Alteplase After Successful Endovascular Reperfusion in Patients Without Intravenous Thrombolysis: A Subgroup Analysis of the PEARL Randomized Clinical Trial
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背景：对于未接受静脉溶栓治疗而行血管内取栓术（endovascular thrombectomy, EVT）的大血管闭塞性卒中患者，成功血管内再灌注后辅助动脉内阿替普酶（intra-arterial alteplase, IAA）治疗的有效性与安全性仍不明确。
背景：对于未接受静脉溶栓治疗而行血管内取栓术（endovascular thrombectomy, EVT）的大血管闭塞性卒中患者，成功血管内再灌注后辅助动脉内阿替普酶（intra-arterial alteplase, IAA）治疗的有效性与安全性仍不明确。
方法：本研究为PEARL（急性卒中成功血管内再灌注后动脉内阿替普酶治疗）随机临床试验的预设亚组分析，该试验在中国28个中心开展，聚焦于未接受静脉溶栓而直接行血管内取栓术的患者。患者按治疗分配分层：IAA治疗组与标准治疗组（对照组）。主要有效性结局为90天达到优良功能预后（定义为改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分为0–1）的患者比例。安全性结局包括症状性颅内出血、36小时内任何颅内出血及90天全因死亡率。
结果：在PEARL试验最初随机化的324例患者中，189例未接受静脉溶栓而直接行血管内取栓术并被纳入本分析。189例患者中，95例被分配至IAA治疗组，94例分配至标准治疗组。IAA治疗组90天优良功能预后比例显著高于标准治疗组（43.2% [41/95] 对 22.6% [21/93]；校正风险比（adjusted risk ratio, aRR），1.86；95% CI，1.19–2.91；P=0.007）。绝对风险降低20.6%（95% CI，7.0%–33.1%）。符合方案集敏感性分析结果一致（P=0.002）。症状性颅内出血（aRR，0.93；95% CI，0.28–3.13；P=0.908）、任何颅内出血（aRR，1.04；95% CI，0.68–1.60；P=0.843）及90天死亡率（风险比（hazard ratio, HR），1.00；95% CI，0.49–2.04；P>0.99）均未见显著差异。
结论：在未接受静脉溶栓的患者中，成功血管内取栓术后辅助IAA治疗与90天优良功能预后可能性增高相关，且未出现症状性颅内出血或死亡率的明显增加。
注册：URL: clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT05856851。
论文解读
一、研究背景与目的
血管内取栓术（endovascular thrombectomy, EVT）是目前大血管闭塞性急性缺血性卒中的最优治疗手段。尽管超过70%的患者可实现成功再灌注（定义为扩展脑梗死溶栓分级（expanded Thrombolysis in Cerebral Infarction, eTICI）评分≥2b50），但其中超过半数患者在90天时仍存在功能依赖。除不可逆脑梗死、血栓成分、合并症及内科并发症等因素外，血管造影再通后组织水平再灌注不充分已被越来越多地认为是EVT术后功能恢复不良的潜在影响因素。
动脉内溶栓（intra-arterial thrombolysis, IAT）作为EVT术后的辅助策略，其理论基础在于改善再通后不充分的再灌注。CHOICE试验首次提示辅助IAT较安慰剂可提高前循环大血管闭塞患者90天优良临床预后的可能性，但后续多项随机对照试验结果存在冲突。一个关键的混杂因素在于桥接静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）使用的不一致性——全身性溶栓创造的复杂纤溶环境本身携带出血风险，可能掩盖辅助IAT的特异性治疗获益或放大其安全性隐患。PEARL试验整体人群结果显示，辅助动脉内阿替普酶（intra-arterial alteplase, IAA）显著提高了优良功能预后（mRS 0–1）比例，但IAA组90天死亡率和任何颅内出血率数值较高且未达统计学显著。因此，有必要在未接受IVT的患者中进一步评估辅助IAA是否维持有利的疗效-安全性特征。本研究即为此预设亚组分析。
二、研究设计与方法
PEARL试验是一项在中国28个中心开展的多中心、前瞻性、开放标签、盲终点随机对照试验，旨在评估成功血管内再灌注后辅助IAA治疗能否改善急性前循环大血管闭塞性卒中患者90天功能预后。本亚组分析聚焦于预设的非IVT亚组，即行EVT而未接受IVT的随机化患者。主要有效性终点为90天优良功能预后（mRS 0–1）的患者比例。次要终点包括mRS 0–2和0–3比例、90天mRS整体分布及48小时早期神经功能改善。安全性终点包括症状性颅内出血（海德堡标准）、36小时内任何颅内出血及90天全因死亡率。统计分析采用广义线性混合效应模型，模型1校正合并中心效应，模型2进一步校正eTICI分级；有序移位分析采用有序逻辑回归；死亡率采用Cox比例风险模型。
三、研究结果
患者基线特征：2023年8月1日至2024年10月16日期间，PEARL试验共随机化324例患者，其中189例未接受IVT并纳入本分析（IAA组95例，标准治疗组94例）。两组基线人口学和临床特征总体均衡，但再灌注状态存在显著差异（P=0.030）：标准治疗组近完全或完全血管造影再灌注（eTICI 2c–3）比例数值高于IAA组（48.9%对37.9%）。
有效性结局：90天mRS数据可用于188/189例患者。IAA组达到mRS 0–1的比例显著高于标准治疗组（43.2% [41/95] 对 22.6% [21/93]；校正风险比（adjusted risk ratio, aRR），1.86；95% CI，1.19–2.91；P=0.007），绝对风险降低20.6%（95% CI，7.0%–33.1%），需治疗人数为5（95% CI，3–15）。然而，功能独立（mRS 0–2）比例（53.7%对43.0%；aRR，1.22；95% CI，0.90–1.66；P=0.208）、mRS 0–3比例及mRS整体分布均无显著组间差异。48小时早期神经功能改善IAA组数值较高（30.5%对22.3%）但未达统计学显著。
安全性结局：两组安全性结局相当。症状性颅内出血发生率均为5.3%（5/95对5/94；aRR，0.93；95% CI，0.28–3.13；P=0.908）；任何颅内出血（32.6%对30.9%；P=0.843）及90天全因死亡率（16.8%对16.0%；HR，1.00；95% CI，0.49–2.04；P>0.99）均无显著差异。
符合方案集分析：符合方案集分析结果与主要分析一致，IAA组44.6%（41/92）达到mRS 0–1，对照组为21.6%（19/88）（aRR，2.06；95% CI，1.31–3.27；P=0.002）。与主要分析不同，符合方案集分析中90天mRS评分分布的组间移位达到统计学显著（共同比值比（common odds ratio, OR），1.74；95% CI，1.03–2.93；P=0.037）。所有安全性结局在两组间保持相当。
四、讨论与结论
本亚组分析发现，在未接受IVT的前循环大血管闭塞患者中，成功血管内再灌注后辅助IAA显著提高了90天优良功能预后（mRS 0–1）的可能性，且未增加症状性颅内出血或死亡率。mRS 0–1获益与mRS 0–2无显著差异之间的分歧可能源于有限统计功效及标准治疗组在随机化时更有利的血管造影和时间特征——该组eTICI 2c–3比例更高、发病至再通时间数值更短。即使校正eTICI后，标准治疗组潜在更有利的组织水平差异仍可能削弱mRS 0–2阈值的组间差异。辅助IAA改善EVT术后不充分远端再灌注（可能通过溶解远端动脉循环或微血管床残余血栓）是合理的机制解释。安全性方面，IAA组绝对事件率与PEARL主试验IAA组相当，提示即使在此类基线脆弱性可能更高的患者群体中，干预的安全性特征仍然稳定。研究局限性包括：亚组样本量有限导致统计功效不足、基线eTICI不均衡可能影响效应估计、未系统记录未接受IVT的具体原因、研究人群种族同质化，以及无法直接评估组织水平机制。
结论：PEARL随机临床试验的这一亚组分析提示，在未接受IVT的患者中，成功EVT后辅助IAA可能改善90天优良功能预后，且不伴症状性颅内出血、任何颅内出血或死亡率的明显增加。未来研究需进一步阐明这一潜在获益的机制。
