脂蛋白(a)（Lp(a)）在心血管-肾脏-代谢（CKM）连续统一体中对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险分层的补充价值：基于UK Biobank的前瞻性队列研究

《Journal of the American Heart Association》：Lipoprotein(a) and Risk Stratification for Atherosclerotic Cardiovascular Disease Across the Cardiovascular‐Kidney‐Metabolic Continuum

　　

背景：脂蛋白(a)（lipoprotein(a)，Lp(a)）是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的既定危险因素，但其在心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）连续统一体中的预后相关性仍不确定。研究人员检查了Lp(a)是否与各CKM分期的新发ASCVD相关，以及其是否在CKM分期之外提供补充性风险分层。
方法：研究人员纳入333 321名基线无临床心血管疾病的UK Biobank参与者，并将其分类为CKM 0至3期。Lp(a)升高定义为≥125 nmol/L。主要结局为新发ASCVD，定义为冠状动脉疾病或缺血性卒中。采用Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio，HR），并采用Kaplan–Meier法估计10年绝对风险。
结果：中位随访15.3年期间，发生17 581例新发ASCVD事件。在调整人口学特征、社会经济因素、生活方式因素、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、药物及CKM分期后，Lp(a)升高与更高的ASCVD风险相关（HR，1.31 [95%置信区间（confidence interval，CI），1.25–1.36]）。在联合分析中，风险在联合CKM–Lp(a)类别间逐步升高，最高风险见于CKM 3期且Lp(a)升高者相较于CKM 0期且Lp(a)较低者（HR，3.43 [95% CI，2.74–4.31]）。10年ASCVD风险范围为0.64%至16.30%，与Lp(a)升高相关的绝对风险差从0期0.23%增加至3期2.20%。
结论：Lp(a)升高与整个CKM连续统一体中更高的新发ASCVD风险相关。尽管相对关联在各CKM分期之间大体一致，但Lp(a)升高相关的绝对风险增量在更晚期CKM分期更大，支持将Lp(a)整合入基于CKM的一级预防风险分层。

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）仍是全球发病和死亡的首位原因，动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）贡献了其增长负担的重要部分。为回应整合预防策略需求，美国心脏协会提出心血管-肾脏-代谢（cardiovascular-kidney-metabolic，CKM）健康概念，强调代谢功能障碍、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）与心血管风险之间的相互关联，并引入CKM分期作为识别心血管事件风险逐步升高人群和指导基于风险的预防策略的实用工具。脂蛋白(a)（lipoprotein(a)，Lp(a)）是低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）样颗粒，具有促动脉粥样硬化、促血栓和促炎特性，其循环浓度主要由遗传决定并相对稳定，已被视为ASCVD的独立因果危险因素；指南建议至少一生检测一次Lp(a)，并将≥125 nmol/L作为高风险阈值。尽管CKM风险评估与Lp(a)导向预防均受关注，但连接两种范式的流行病学证据有限：Lp(a)是否在CKM分期之外提供风险信息、联合CKM分期与Lp(a)如何细化ASCVD绝对风险分层尚不清楚。因此，研究人员在UK Biobank无既往CVD参与者中检查Lp(a)与各CKM分期新发ASCVD的关联，并量化联合CKM–Lp(a)类别的绝对ASCVD风险。

研究人员纳入333 321名基线无临床CVD的UK Biobank参与者，按CKM 0至3期分类，以Lp(a)≥125 nmol/L定义升高，主要结局为新发ASCVD（冠状动脉疾病或缺血性卒中），中位随访15.3年。研究结论为：Lp(a)升高独立于CKM分期与新发ASCVD风险相关；相对关联在各CKM分期大体一致，但绝对风险增量随CKM分期进展而增大，最高绝对风险见于CKM 3期且Lp(a)升高者。该研究支持将Lp(a)整合入基于CKM的一级预防风险分层，提示Lp(a)可补充CKM分期识别每期内更高ASCVD风险个体，并帮助判断预防性危险因素管理强度，尤其在高CKM负担人群中临床相关性更大。

关键技术方法（不超过250字）：研究基于UK Biobank前瞻性队列（2006—2010年于英格兰、苏格兰和威尔士22个中心招募37～73岁参与者），最终纳入333 321名基线无临床CVD且CKM 0～3期者。CKM分期按美国心脏协会框架操作化，CKM 2期包括估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）30～59 mL/min/1.73 m²的中度CKD等。Lp(a)采用免疫比浊法于Randox AU5800平台以nmol/L测定，并按≥125 nmol/L及连续每1-SD建模。主要结局经全国住院和死亡登记链接确定。采用Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI），Kaplan–Meier法估计10年绝对风险，限制性立方样条评估剂量反应，按CKM分期分层，并行2年landmark、缺失协变量多重插补、Fine–Gray竞争风险及扩展ASCVD定义敏感性分析。

研究结果：（1）队列特征：基线平均年龄56.7±8.0岁，女性185 930名（56.1%）；随CKM分期升高，年龄增大、女性比例下降，腰围、收缩压和糖化血红蛋白升高，eGFR下降，他汀、降压和降糖治疗使用更多；Lp(a)中位数在各CKM分期相似。通过基线描述得出Lp(a)未被CKM分期强塑形、可能提供补充信息的结论。（2）随访与结局：中位随访15.3年发生17 581例新发ASCVD，发生率3.62/1000人年，其中冠状动脉疾病12 647例、缺血性卒中5 440例；ASCVD发生率从CKM 0期0.80/1000人年升至3期15.03/1000人年，约19倍梯度，Kaplan–Meier曲线明显分离。通过随访描述建立各CKM分期基线风险梯度背景。（3）Lp(a)与新发ASCVD关联：Lp(a)≥125 nmol/L在年龄和性别调整后HR为1.35，进一步调整后HR为1.30，再加CKM分期后HR为1.31；连续每1-SD（49 nmol/L）增加HR为1.12；限制性立方样条显示近似线性、无非线性证据。通过多变量Cox模型得出Lp(a)升高独立于CKM分期与ASCVD风险相关。（4）联合CKM–Lp(a)风险分层：以CKM 0期且Lp(a)<125 nmol/L为参照，联合类别风险逐步升高；每期内Lp(a)升高者风险更高，最高为CKM 3期且Lp(a)升高者HR 3.43，CKM 3期且Lp(a)较低者HR 2.83。通过联合分析得出Lp(a)提供CKM分期之外的补充风险信息。（5）与Lp(a)升高相关的绝对风险差：10年累计ASCVD风险从0.64%至16.30%，最低与最高联合类别间>25倍梯度；每期内Lp(a)升高相关绝对风险差从CKM 0期0.23%增至3期2.20%，伤害所需人数（number needed to harm，NNH）从431降至45。通过Kaplan–Meier绝对风险评估得出晚期CKM中Lp(a)升高的临床影响更大。（6）各CKM分期中Lp(a)与新发ASCVD关联：分期分层调整后，CKM 1期HR 1.36、2期HR 1.30，0期HR 1.28（95% CI跨1）、3期HR 1.20（95% CI跨1）；连续每1-SD在1期HR 1.13、2期HR 1.12、3期HR 1.08，0期HR 1.08（95% CI跨1）；分类和连续模型交互P值分别为0.74和0.66。CKM 3期内高预测10年CVD风险亚组模式相似，严重CKD亚组方向一致但样本和事件有限而不精确。通过分层分析得出相对关联在各CKM分期大体一致。（7）亚组与敏感性分析：按性别、年龄、LDL-C和他汀使用分层关联一致，无显著效应修饰；多重插补、排除前2年事件、Fine–Gray竞争风险和扩展ASCVD定义结果稳健。通过多项敏感性分析得出主要结果稳健。

讨论部分总结：该大队列研究显示，Lp(a)升高与更高新发ASCVD风险相关且独立于CKM分期；联合分析显示Lp(a)在CKM分期之外提供补充风险信息，联合类别风险逐步升高；相对关联各期大体一致，但绝对风险增量随CKM分期进展明显增大，晚期CKM负担者临床相关性最大。研究结果与既往Lp(a)为ASCVD独立危险因素的证据一致，并将Lp(a)评估延伸至CKM框架；Lp(a)浓度未被CKM分期强塑形，提示其风险信息与CKM分期互补而非冗余。绝对风险尺度显示，相似相对效应在不同CKM背景下可对应不同绝对后果，Lp(a)不应孤立解释。联合CKM–Lp(a)分析提示，早期CKM中Lp(a)测量有助于识别传统危险因素可能低估的ASCVD风险者，晚期CKM中Lp(a)升高可识别绝对风险特别高、可能需要更强化预防管理和随访者。临床解释Lp(a)应结合总体CKM负担，CKM分期有助于识别Lp(a)升高转化为更高绝对ASCVD风险者。Lp(a)靶向治疗正在发展，该研究未涉及治疗效应，但提供将Lp(a)纳入基于CKM的一级预防风险评估和风险沟通的人群层面证据。原文提及氧化磷脂、内皮激活、血管炎症、斑块进展、载脂蛋白(a)与纤溶酶原同源及纤溶受损和血栓等通路，并指出需进一步机制和临床研究确定CKM导向的Lp(a)测量和风险指导预防能否改善心血管结局。局限性包括：观察性分析不能确立因果，残余混杂可能存在；Lp(a)和协变量缺失导致排除，非随机缺失所致选择偏倚不能完全排除；CKM分期和Lp(a)仅在基线评估，未考虑CKM状态纵向变化；UK Biobank以欧洲 ancestry为主且较一般人群健康，外推受限；CKM分期基于可用数据操作化，可能未完全捕捉当代临床CKM框架特征。

研究结论（原文结论翻译）：Lp(a)升高与更高的新发ASCVD风险独立于CKM分期相关。尽管相对关联在各CKM分期大体一致，Lp(a)升高相关的绝对风险增量在更晚期CKM分期逐渐增大。这些发现支持将Lp(a)整合入基于CKM的风险评估，以细化一级预防中的ASCVD风险分层。