非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）药物治疗有效性与安全性的系统评价：机制与疾病分期依赖的治疗反应谱

《Journal of the American Heart Association》：Efficacy and Safety of Pharmacologic Therapies in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: A Systematic Review

　　

背景：非梗阻性肥厚型心肌病（nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy, nHCM）约占全部肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）患者的三分之一，并伴随显著疾病负担，但目前尚无获批的疾病修饰治疗。研究人员对评价成人nHCM药物治疗的前瞻性干预研究进行了系统评价。方法：研究人员检索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials和ClinicalTrials.gov，截至2025年9月；纳入随机和非随机前瞻性干预试验；按药物类别和结局域进行叙述性综合。结果：共识别29项临床试验，评价9类药物治疗，包括心脏肌球蛋白抑制剂（cardiac myosin inhibitors, CMIs）、心脏肌节调节剂（cardiac sarcomere modulators）、代谢调节剂（metabolic modulators）、血管紧张素II受体阻滞剂（angiotensin II receptor blockers, ARBs）、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors, ARNIs）、盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists, MRAs）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂、β受体阻滞剂（beta blockers）和钙通道阻滞剂（calcium channel blockers）。CMIs显示左心室肥厚减轻、舒张功能改善和心脏生物标志物显著下降，但运动耐量和症状改善不一。SGLT2抑制在有症状nHCM合并2型糖尿病的患者中显示舒张功能、心房重构、生物标志物和功能状态的一致改善。血管紧张素受体阻滞在缬沙坦（valsartan）和坎地沙坦（candesartan）中显示结构重塑信号，但功能获益不一致。盐皮质激素受体拮抗和血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制主要呈中性效应。在代谢调节剂中，ninerafaxstat在基线症状负担更重的患者中改善通气效率和生活质量。结论：nHCM中的药物反应性存在差异，并呈机制和疾病阶段依赖；正在进行的评价CMIs、SGLT抑制剂以及ninerafaxstat和EDG‐7500等新型治疗药物的试验，将对进一步界定治疗格局至关重要。

论文主体解读：nHCM约占全部HCM的三分之一，患者存在运动不耐受、心房颤动、室性心律失常和进展至心力衰竭等显著疾病负担，年死亡率接近1.5%，症状负担与梗阻性肥厚型心肌病（obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM）相当。当前nHCM治疗多从oHCM或射血分数保留的心力衰竭外推，β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂为长期一线选择，但专门针对nHCM的前瞻性研究 scarce；oHCM已因CMIs取得进展。为综合不同药物类别在成人nHCM中的疗效和安全性、识别一致反应模式并判断最有希望的方向，研究人员开展了本系统评价。研究共纳入29项临床试验，结论是nHCM药物反应性不一，呈机制和疾病阶段依赖，CMIs和SGLT2抑制显示最一致的生物学信号，但证据受样本量小、随访短和设计异质性限制，正在进行的 pivotal trials 将关键性界定治疗格局。

关键技术方法（≤250字）：研究人员系统检索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials和ClinicalTrials.gov，自建库至2025年9月30日，并更新试验注册和已发表结果；纳入成人nHCM随机和非随机前瞻性干预试验，排除仅oHCM、回顾性观察及无相关临床结局者；由2名评价者独立筛选标题/摘要和全文，分歧由第三仲裁者解决；采用Cochrane Risk of Bias 2和ROBINS-I评估偏倚，仅用于定性解释而不排除研究；因设计、干预、随访和结局异质性大，未行定量meta分析，而按药物类别和结局域进行叙述性综合。样本队列来源为上述数据库和注册库中的已发表临床试验及注册信息，未进行原始样本采集。

主要研究结果：
心脏肌球蛋白抑制剂（CMIs）：MAVERICK‐HCM、ODYSSEY‐HCM、REDWOOD‐HCM Cohort 4、ACACIA‐HCM、MAVA‐LTE Maverick Cohort和FOREST‐HCM等显示，舒张功能指标变化不一，REDWOOD‐HCM中aficamten显著提高e′，ODYSSEY‐HCM中mavacamten显著降低E/e′；CMIs降低最大左心室壁厚度，ODYSSEY‐HCM降低左心室质量指数（LVMI）；NT‐proBNP和高敏肌钙蛋白I显著下降；mavacamten对pVO₂改善多不显著，aficamten在ACACIA‐HCM显著改善pVO₂及包含VE/VCO₂和pVO₂的复合Z评分；aficamten改善KCCQ‐CSS和NYHA分级比例，mavacamten不显著；安全性总体可耐受，mavacamten的LVEF下降和停药更多，aficamten较少，房颤无一致超额风险，死亡少。代谢调节剂：IMPROVE‐HCM（ninerafaxstat）、Coats et al.（trimetazidine）、METAL‐HCM（perhexiline）和RESTYLE‐HCM（ranolazine）显示，perhexiline改善心肌能量学、pVO₂和NYHA；trimetazidine降低pVO₂；ninerafaxstat降低左心房大小，整体KCCQ‐CSS未显著改善，但基线KCCQ‐CSS≤80或NYHA III亚组显著改善；ranolazine未改善pVO₂；无一致生物标志物或舒张功能获益，安全性可耐受。ARBs：Shimada et al.、INHERIT（losartan）、CHANCE（candesartan）、VANISH（valsartan）、Araujo et al.和Yamazaki et al.显示，VANISH复合Z评分改善，e′、左心室舒张末容积和NT‐proBNP贡献较大；candesartan改善e′、E/e′、最大壁厚、左心室质量和运动时间；losartan结果不一致，部分减少纤维化；症状获益不一致；LVEF保留，安全性可接受。ARNI：SILICOFCM和NCT04164732（sacubitril/valsartan）显示，SILICOFCM总体中性，NCT04164732报告室间隔厚度和LVMI显著降低；pVO₂均无显著改善；安全性和LVEF稳定。MRAs：Maron et al.（spironolactone）和Papapostolou et al.（eplerenone）显示，舒张功能、结构和运动能力均无显著安慰剂校正获益；eplerenone降低native T1但校正差异不显著；安全性良好。SGLT2抑制剂：Subramanian et al.在有症状nHCM合并2型糖尿病患者中显示，empagliflozin/dapagliflozin显著改善E/e′、舒张功能分级、LAVI、NT‐proBNP、6分钟步行距离、NYHA和复合终点；LVEF保留，安全性可耐受。β受体阻滞剂/钙通道阻滞剂：TEMPO II（bisoprolol、verapamil、placebo）显示，verapamil提高e′并降低NT‐proBNP；bisoprolol增加LAVI和NT‐proBNP、降低pVO₂和KCCQ总体总结评分；二者降低高敏肌钙蛋白I；无死亡；β受体阻滞存在不利功能/结构信号。

讨论部分总结：CMIs和SGLT2抑制剂一致改善舒张功能及心肌应激/损伤生物标志物，CMIs还减轻左心室肥厚；SGLT2抑制剂研究因纳入2型糖尿病和有症状nHCM而外部效度受限，但运动能力和症状负担改善令人鼓舞。其他类别呈异质性、域特异性效应，如valsartan、candesartan和eplerenone的结构重塑信号，ninerafaxstat在症状较重亚组改善通气效率和生活质量；EDG‐7500和HRS‐1893有早期阳性信号，aficamten在ACACIA‐HCM显示功能获益；TEMPO II不支持β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂作为nHCM疾病修饰治疗，β受体阻滞还见潜在不利功能/结构信号。ODYSSEY‐HCM和MAVERICK‐HCM主要终点多中性，提示CMIs的生物学效应与患者中心结局间可能不协调，症状限制可能由纤维化、微血管功能障碍和心房肌病等下游重塑驱动。RAAS抑制和MRA在症状性队列中功能效应多中性，提示抗纤维化策略在疾病较晚阶段效果较弱。作者提出机制-分期框架：早期以肌节功能障碍为上游驱动，症状性nHCM由下游结构、心房和能量重塑维持；针对肌节收缩性或心肌重塑的治疗可能宜更早使用，而改善心室充盈压和心房负荷的SGLT2抑制剂可能更直接影响较晚期结构疾病患者的症状，但该假说需前瞻验证。因nHCM缺乏标准分期，作者提出整合舒张功能、心房重构和心肌纤维化的表型框架；当前指南导向心衰药物在HCM表型中多为超说明书使用，疾病特异性治疗仍属研究性，或仅获批用于oHCM。局限性包括未前瞻注册、证据异质性、样本小且硬终点把握度不足、部分数据为 interim 或摘要、未行GRADE证据确定性评估及治疗格局快速演变。

研究结论翻译：nHCM中的药物反应性似乎既依赖机制又依赖疾病阶段，针对肌节收缩性（CMIs）以及特定表型中针对心室负荷状态（SGLT抑制）的治疗观察到最一致的生物学信号。然而，当前证据基础受样本量小、随访时间短以及试验设计和终点选择异质性限制。正在进行的 study 对进一步明确CMIs、心脏肌节调节剂、SGLT抑制策略和新兴代谢治疗在nHCM中的作用至关重要。未来研究应优先早期干预、表型富集入组和标准化终点框架，以确定机制性改善是否转化为持久的功能和患者中心获益。