《Journal of the American Heart Association》：Integrative Genomic Analyses Identify Collagen Type XXI Alpha 1 Chain and ENPEP‐Fibroblast Growth Factor 5 Regulatory Pathways for Blood Pressure Variation in East Asian People
编辑推荐：
背景：高血压和糖尿病是常见的心血管代谢疾病，可能共享遗传和环境风险因素。然而，血压变异的调控基因和组织特异性机制仍不完全清楚。方法：利用一项基于新加坡华人健康研究（SCHS）的前瞻性人群队列（共27,308名参与者），研究人员评估了5种血压表型（高血压状态、收
背景：高血压和糖尿病是常见的心血管代谢疾病，可能共享遗传和环境风险因素。然而，血压变异的调控基因和组织特异性机制仍不完全清楚。方法：利用一项基于新加坡华人健康研究（SCHS）的前瞻性人群队列（共27,308名参与者），研究人员评估了5种血压表型（高血压状态、收缩压[SBP]、舒张压[DBP]、平均动脉压[MAP]和脉压[PP]）的全基因组遗传关联。此外，研究人员还进行了转录组全关联研究（TWAS），整合了来自49种组织的基因表达数据，随后通过共定位分析和精细定位对调控基因进行优先级排序。研究人员还在纵向数据中评估了已鉴定变异与偶发糖尿病的关联。结果：研究人员验证了10个血压位点（P介于1.64×10?20至4.10×10?8之间），并在COL21A1基因中发现了一个与脉压相关的东亚特异性剪接供体变异（rs149344559，P=6.78×10?10）。整合分析将肾皮质中的FGF5和垂体组织中的ENPEP列为候选调控基因。ENPEP的降压等位基因（T等位基因，rs1879056）与偶发糖尿病风险降低相关。中介分析表明，约20.1%的遗传关联通过平均动脉压介导（P间接效应<0.001）。结论：本研究细化了东亚个体血压的遗传易感性。研究人员进一步描绘了血压变异的组织特异性调控通路，并确定了ENPEP介导的功能障碍将血压遗传学与糖尿病风险联系起来，强调了综合疾病机制。
研究背景与科学问题
高血压和糖尿病是全球最常见的心血管代谢疾病，两者常共存并可能共享遗传与环境风险因素。尽管全基因组关联研究（GWAS）已在不同人群中报道了超过一千个与收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和高血压相关的基因组位点，但这些已鉴定的遗传因素通常只能解释不到10%的血压表型方差。此外，大多数GWAS风险位点位于基因组的非编码区，其影响血压的目标基因和组织尚不完全清楚。一个重要假说认为，这些非编码变异通过组织特异性的基因表达调控来影响血压。因此，整合基因表达数据可能有助于克服GWAS的局限性，深入探究潜在的生物学机制，并理解这些遗传变异如何在体内功能性影响血压调节。为此，研究人员在新加坡华人健康研究（SCHS）这一前瞻性队列中开展了此项研究。
研究方法与技术路线
研究人员利用了SCHS这一基于人群的前瞻性队列，共纳入27,308名参与者。首先，采用Plink2和SAIGE软件对5种血压表型（高血压状态、SBP、DBP、平均动脉压[MAP]和脉压[PP]）进行全基因组关联分析。其次，整合来自GTEx v8参考面板的49种组织基因表达数据，运用FUSION软件进行转录组全关联研究（TWAS），以识别组织特异性的候选调控基因。随后，采用COLOC软件进行共定位分析，评估GWAS信号和表达数量性状位点（eQTL）信号是否共享共同因果变异，并使用FOCUS软件进行统计精细定位，计算每个基因为调控基因的后验包含概率（PIP）。最后，在SCHS队列的纵向随访数据中，评估优先化变异与偶发糖尿病的关联，并通过R mediation包进行中介分析，检验MAP是否介导了遗传变异与糖尿病风险之间的关联。
主要研究结果
- •
常见变异遗传关联： 研究人员在已知位点验证了10个达到全基因组显著性水平（P<5×10-8）的稳健遗传关联。其中，FGF5位点在所有血压表型和高血压状态中均表现出强关联。
- •
脉压的遗传关联： 研究人员在COL21A1基因发现了一个与PP显著关联的东亚特异性剪接供体变异（rs149344559，P=6.78×10-10）。该变异在非东亚人群中单态或极为罕见，且其关联独立于先前报道的该位点其他信号。
- •
利用TWAS进行调控基因的功能优先化： 跨49种组织的TWAS分析确定了多个显著关联。条件分析表明，LSP1和PRR33在成纤维细胞中的表达，以及ENPEP在垂体和脾脏中的表达，完全解释了相应的GWAS方差。
- •
共定位与精细定位： 共定位分析显示，大部分TWAS显著关联与GWAS信号共享共同因果变异。精细定位分析一致地将肾皮质中的FGF5列为所有血压表型的首要候选调控基因（PIP范围为0.997至1.00），并将垂体中的ENPEP确定为MAP的潜在调控基因（PIP=0.55）。
- •
优先化基因与偶发糖尿病的关联： FGF5的升压等位基因与偶发糖尿病无显著关联。而ENPEP的降压等位基因（rs1879056的T等位基因）与偶发糖尿病风险降低显著相关（HR=0.92，P=2.81×10-3）。中介分析表明，MAP显著介导了这一关联，约20.1%（调整BMI后为14.3%）的效应通过MAP传递。
讨论与结论
本研究的优势在于利用特征明确的纵向队列数据，系统地鉴定并随访了风险变异。整合GWAS与组织分辨率的eQTL参考面板，得以优先化调控基因，并为血压相关的生物学通路提供了机制见解。研究发现，COL21A1的东亚特异性剪接供体变异提示了血管细胞外基质（ECM）重塑在PP中的作用；肾皮质中的FGF5被确认为关键的血压调控基因；而垂体中的ENPEP则作为连接血压遗传学与糖尿病风险的潜在机制节点，其部分效应通过MAP介导，提示中枢肾素-血管紧张素系统（RAS）调控可能是连接血压调节与血糖结局的通路。研究也存在局限性，如TWAS的基因表达预测模型源自欧洲血统的GTEx v8资源，可能影响跨人群的可转移性；GTEx组织多来自非患病个体，可能无法完全捕捉疾病相关的基因表达特征；血压测量基于标准化临床测量而非动态血压监测等。研究结论指出，这些整合基因组分析结合GWAS与转录组分析，优先化了血压变异的潜在候选组织特异性基因，为东亚个体血压的组织特异性遗传结构提供了新见解，并为未来的功能研究和精准医学方法奠定了基础。
