《Journal of the American Heart Association》：Shared Genetic Architecture Between Mental Disorders and Heart Failure Subtypes: A Comprehensive Multitrait Genome‐Wide Analysis
编辑推荐：
背景：精神障碍与心力衰竭（HF）常共同发生，但其共享遗传结构仍未被完全阐明。方法：在UK Biobank（UKB）中开展前瞻性Cox回归分析，量化精神障碍相关的新发HF风险。采用连锁不平衡评分回归（LDSC）估计遗传相关性，同时采用多性状全基因组关联分析和跨表
背景：精神障碍与心力衰竭（HF）常共同发生，但其共享遗传结构仍未被完全阐明。方法：在UK Biobank（UKB）中开展前瞻性Cox回归分析，量化精神障碍相关的新发HF风险。采用连锁不平衡评分回归（LDSC）估计遗传相关性，同时采用多性状全基因组关联分析和跨表型关联分析识别候选多效性位点。通过统计精细定位和基因水平关联分析对候选变异和基因进行优先级排序。贝叶斯共定位评估共享候选变异的证据，探索性Gene Ontology生物学过程过表达分析提供描述性生物学背景。单细胞RNA测序和遗传信息空间映射（gsMap）为优先基因提供细胞和空间背景。在扩张型心肌病（DCM）心脏细胞图谱中实施基于Geneformer的计算机（in silico）扰动分析，以优先候选多效性基因并识别预测嵌入位移的心脏细胞状态。结果：UKB前瞻性分析显示，创伤后应激障碍、抑郁和双相障碍等精神障碍与更高的新发HF风险相关。多性状分析识别607个多效性变异，精细定位和共定位汇聚于优先候选位点，包括TMEM18、NKX2‐2和XRN2。单细胞表达谱和空间映射为优先基因提供细胞和组织水平背景。基于Geneformer的计算机扰动根据预测的下游基因嵌入在心脏细胞背景中的变化，将FOXP1和TMEM106B优先为领先的多效性候选基因。结论：本研究识别精神障碍与HF之间的共享遗传结构，并优先排序与两者相关的候选多效性基因。转录组和计算机扰动分析提供探索性细胞、空间和心脏功能背景。在机制或治疗解释前需要功能验证。
论文解读：
研究背景与问题：HF是全球发病和死亡的重要原因，估计影响全球约6400万人，临床包括射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）等异质性表型，其病理机制涉及心肌炎症、纤维化重塑和神经激素失调。精神障碍是全球致残的重要原因，并日益被视为心血管发病和死亡的独立贡献因素。流行病学研究已发现精神障碍与HF之间存在双向关联，但观察性结果易受生活方式、社会经济和药物因素（尤其抗抑郁药使用）混杂；既往孟德尔随机化分析虽探索了部分因果关系，但共享生物学机制相对于行为或环境介导因素的作用仍未充分阐明。大规模全基因组关联分析（GWAS）及后GWAS框架为解析复杂性状共病提供了工具，但既往研究多聚焦广义心血管疾病或全因HF，不同HF亚型（尤其非缺血性HF、HFpEF和HFrEF）的遗传共享程度和架构是否不同仍不清楚。因此，研究人员开展综合多性状全基因组分析，整合14种精神障碍和4种HF表型的汇总统计量，系统刻画共享遗传图景、识别汇聚位点和基因并描述相关生物学通路。
研究人员开展的研究、结论及意义：研究人员整合UKB前瞻性队列流行病学分析与跨性状遗传分析，发现精神障碍与HF存在流行病学关联和共享遗传结构，识别607个多效性变异及多个候选多效性基因，并提供细胞、空间和心脏功能背景。研究结论强调这些发现为心脑共病共享遗传基础提供框架，但候选基因需功能验证后才能进行机制或治疗解释。
关键技术方法：研究人员在UKB前瞻性队列（基线502 128人，排除后421 671人无HF，中位随访13.58年）中用Cox回归评估精神障碍与新发HF风险；HF的GWAS汇总数据来自HERMES联盟（139 533例/1 568 809对照，欧洲血统），精神障碍GWAS来自PGC等联盟的14种表型，均限欧洲血统。采用LDSC估计遗传相关；对18个Bonferroni显著配对用MTAG和CPASSOC识别多效性单核苷酸多态性（SNP）；用FINEMAP精细定位，MAGMA、fastBAT、SMR和PWAS做基因水平分析，coloc做贝叶斯共定位，GO做探索性过表达；单细胞/单核RNA测序数据来自GSE183852心脏、GSE178265中脑和GSE291605前额叶皮质（PFC）；用Geneformer在DCM心脏图谱做计算机扰动；用gsMap结合E16.5小鼠胚胎空间转录组。
研究结果：
Baseline Characteristics and Cox Analysis：通过UKB前瞻性Cox回归分析，421 671名基线无HF参与者中随访识别15 751例新发HF；新发HF者更老、男性居多、白人居多、社会经济剥夺程度更高，并具有更低教育程度和体力活动、更高吸烟和既往饮酒比例及更高收缩压、超重/肥胖、糖尿病、慢性肾脏病和冠心病患病率。完全调整模型2中，创伤后应激障碍（PTSD）的新发HF风险点估计最高（HR 1.72，95% CI 1.10–2.69），其次为进食障碍、精神分裂症、双相障碍、抑郁、孤独、应激相关障碍、焦虑和神经质；强迫症无显著关联。共病负担分析显示，与无任何精神疾病者相比，1种精神疾病者HR为1.25（95% CI 1.19–1.31），≥2种者HR为1.35（95% CI 1.23–1.48），趋势P<0.001。
Genetic Correlations Between Mental Disorders and HF：通过LDSC分析，注意缺陷/多动障碍（ADHD）与所有HF亚型呈显著正遗传相关（全因HF r
g=0.37，非缺血性HF r
g=0.37，HFpEF r
g=0.37，HFrEF r
g=0.16）；孤独、焦虑和抑郁与全因及非缺血性HF呈正相关；产后抑郁与全因HF、非缺血性HF和HFrEF呈正相关；精神分裂症、强迫症、Tourette综合征和进食障碍与任何HF亚型均无显著遗传相关。
Multitrait Association Analysis Identifies Pleiotropic Loci：通过MTAG和CPASSOC多性状关联分析，18个Bonferroni显著遗传相关配对中8对至少检出1个符合预设标准的多效性SNP，共识别607个全基因组显著多效性SNP；ADHD–全因HF数量最多（301个），其次为ADHD–非缺血性HF、抑郁–全因HF、孤独–全因HF、ADHD–HFpEF、PTSD–非缺血性HF、神经质–全因HF和抑郁–非缺血性HF；稳健性分析中596/607（98.2%）在Best-N CPASSOC中仍显著。
Fine-Mapping Prioritizes Candidate Variants：通过统计精细定位，在95%可信集内识别12个lead变异；ADHD–全因HF中TMEM18附近rs7570993的PIP为0.40，距基因14.8 kb，SYNPO2L、FOXP1和XRN2附近变异亦被优先；染色体20的NKX2‐2/NKX2‐4位点rs804383的PIP为0.09；PTSD–非缺血性HF中CAND2位点rs4642101的PIP最高（0.89）。
Gene-Level Analysis Reveals Convergent Evidence for Pleiotropic Genes：通过MAGMA、fastBAT、SMR和PWAS多方法基因水平关联分析，18个LDSC显著配对中获816个显著基因–性状配对关联，涉及17个配对的160个独特基因；ADHD–全因HF多效性基因数最多；SMR支持160个基因，fastBAT支持149个，MAGMA支持104个，PWAS支持5个；HMBS、MAPK3和PCSK1获4种方法共同支持。
Colocalization Analysis Supports Shared Genetic Signals：通过贝叶斯共定位分析，多个位点显示强共定位证据（PP.H4>0.70）；TMEM106B在抑郁–全因HF、神经质–全因HF和孤独–全因HF中证据最强（PP.H4分别为0.918、0.890和0.865），RBM6、GMPPB、SPATS2L和RNF123亦显示强证据；精细定位位点中IP6K1、XRN2、NKX2‐2/NKX2‐4和TMEM18显示强证据；SYNPO2L、CAND2、FOXP1和METTL15共定位证据有限。
Exploratory Pathway Overrepresentation Analysis：通过GO生物学过程过表达分析，名义显著结果在多个配对中反复涉及肌原纤维组装、肌动蛋白–肌球蛋白结构组织、肌节组织和超分子纤维组织正调控；但任何配对中均无GO条目在Benjamini–Hochberg校正后达到FDR<0.05，故仅视为探索性和假设生成性结果。
Cell Type–Specific Characterization of Colocalized Pleiotropic Genes：通过3个公共单细胞或单核RNA测序数据集分析，心脏、中脑和前额叶皮质细胞群组成不同；候选基因表达具有组织和细胞类型差异，如心脏中TMEM106B在38.8%成纤维细胞中检出、XRN2在42.5%单核细胞和38.8%成纤维细胞中检出，中脑RBM6和SPATS2L在多个多巴胺能神经元亚型中检出率>93%，PFC中TMEM106B在抑制性神经元和兴奋性神经元中检出率分别为55.4%和62.3%，NKX2‐2在少突胶质前体细胞中检出率最高（23.6%）。心脏pseudobulk分析中候选基因均未达FDR<0.05；中脑分析显示RBM6、SPATS2L、IP6K1和TMEM18在部分多巴胺能神经元亚型中呈疾病相关正系数；PFC配对供体标志分析显示NKX2‐2在少突胶质前体细胞中富集、TMEM106B在小胶质细胞中表达较低，但这些PFC结果反映细胞类型表达模式而非精神疾病效应。
Geneformer-Based Prioritization of Pleiotropic Candidate Genes and Predicted Cardiac Transcriptional Responses in Dilated Cardiomyopathy：通过Geneformer在DCM心脏图谱（49 042个细胞）中做计算机扰动，FOXP1在供体恢复位移中排名第一且扰动足迹最广，TMEM106B排名第二并预测在神经元、平滑肌和周细胞区室产生影响；GALNT16在内皮细胞中负向自身位移最大、重分配率34.5%；SPATS2L、CAND2和TMEM106B在内皮和壁细胞区室显示预测位移。下游分析对XRN2、GMPPB、METTL15、SPATS2L、TMEM106B和FOXP1预测扰动相关转录反应，展示不同细胞类型相关模式，并提供DCM相关细胞背景下的转录优先级框架。
Spatial Transcriptomic Mapping Reveals Tissue-Specific Genetic Enrichment：通过gsMap结合E16.5小鼠胚胎空间转录组，精神障碍–HF多效性信号主要见于脑相关区域和平滑肌；脑膜在多个配对中最显著富集，抑郁–全因HF、产后抑郁–全因HF、神经质–全因HF和孤独–全因HF的P
Cauchy分别为2.95×10
?6、3.08×10
?6、3.64×10
?6和4.61×10
?6；脉络丛、脑实质和脊髓亦显示显著富集；共定位基因在脑组织中RBM6和XRN2表达最高，平滑肌组织在若干配对尤其抑郁相关表型中显示富集。
Summary of Key Pleiotropic Genes：通过整合多性状GWAS、精细定位、基因水平关联、共定位、单细胞转录组和空间映射证据，TMEM106B为支持最稳健的基因，在多个配对中具强共定位证据（PP.H4=0.865–0.918），在所选心脏和神经细胞群中可检出表达，并定位至与额颞叶痴呆相关的染色体7p21.3位点；Geneformer分析中TMEM106B按预设扰动指标排名第二。其他关键多效性基因包括TMEM18、NKX2‐2和NKX2‐4、XRN2、IP6K1、RBM6、GMPPB、SPATS2L和RNF123。
讨论部分总结：讨论指出精神障碍与HF的流行病学共病已被充分记录，但生物学背景仍不完全清楚；原文提及炎症因子和肾素–血管紧张素–醛固酮系统等可能联系，但强调共享遗传结构尚未充分表征。讨论围绕TMEM18与肥胖和代谢调节、SYNPO2L与心肌结构和心房颤动、NKX2‐2与神经内分泌分化及胰岛β细胞功能、XRN2与RNA加工和转录终止、IP6K1与肌醇磷酸代谢和胰岛素分泌等候选基因功能背景展开。共定位分析中TMEM106B证据最强，原文提出需进一步研究其神经炎症过程潜在参与；RBM6、GMPPB、SPATS2L和XRN2涉及RNA加工、糖基化和细胞应激反应。通路分析仅提供探索性背景，无GO条目通过多重校正。单细胞分析提供组织和细胞类型背景，但未建立共享心脑机制；心脏pseudobulk未发现测试基因在DCM与供体间显著差异，中脑差异反映帕金森病/路易体痴呆相关变化，PFC分析反映细胞类型表达模式而非精神疾病效应。Geneformer分析仅限心脏组织，FOXP1虽共定位证据有限但排名最高，TMEM106B排名第二，提示内皮、平滑肌、成纤维细胞和免疫相关心脏细胞群可能为相关细胞背景。空间映射基于正常E16.5小鼠胚胎参考，种属、发育阶段和疾病状态差异限制外推。局限性包括：GWAS和UKB主要为欧洲血统，外推性受限；基线后精神状态变化可致暴露错分；残余混杂尤其药物使用不能排除；精神疾病在主要Cox模型中分别评估；关联和共定位不能确定因果方向；某些位点统计功效有限；需功能验证和正式因果推断。
研究结论部分翻译：总之，本研究提供了一个遗传和转录组框架，用以表征精神障碍与HF亚型之间潜在的共享遗传结构，并为未来心脑共病的实验研究优先确定候选多效性基因和相关细胞背景。
