《Journal of the American Heart Association》：Outcomes of Intra‐Arterial Urokinase After Endovascular Reperfusion for Acute Ischemic Stroke Due to Cardioembolism: A Secondary Analysis of the POST‐UK Trial
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背景：辅助性动脉内溶栓（intra-arterial thrombolysis, IAT）能否改善心源性栓塞所致急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者的预后仍不明确。本研究旨在探讨在实现近乎完全至完全再灌注的心源性栓塞所致A
背景：辅助性动脉内溶栓（intra-arterial thrombolysis, IAT）能否改善心源性栓塞所致急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者的预后仍不明确。本研究旨在探讨在实现近乎完全至完全再灌注的心源性栓塞所致AIS患者中，辅助性动脉内尿激酶治疗的有效性与安全性。
方法：本研究为POST-UK（Adjunctive Intra-Arterial Urokinase After Near-Complete to Complete Reperfusion for Acute Ischemic Stroke）试验的二次分析，该试验于2022年11月15日至2024年3月29日期间开展。患者被随机分配至动脉内尿激酶组或对照组。主要结局为90天无残疾生存，定义为改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分为0至1。安全性结局包括90天全因死亡、48小时内症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage, sICH）及任何颅内出血（intracranial hemorrhage, ICH）。
结果：在209例心源性栓塞患者（中位年龄73 [四分位距，63–81] 岁；45.9%为男性）中，106例被分配至对照组，103例被分配至动脉内尿激酶组。与对照组相比，辅助性动脉内尿激酶显著提高了90天无残疾生存的几率（校正风险比 [adjusted risk ratio, aRR]，1.49 [95% CI，1.08–2.06]；P=0.01；逆概率治疗加权 [inverse probability of treatment weighting, IPTW] 校正风险比，1.47 [95% CI，1.04–2.09]；P=0.03）。两组在90天死亡率、症状性颅内出血或48小时内任何颅内出血方面均未发现显著差异。
结论：在实现近乎完全至完全再灌注的心源性栓塞所致AIS患者中，辅助性动脉内尿激酶显著改善了90天无残疾生存，且未增加死亡或颅内出血风险。
注册：网址：ChiCTR.org.cn；唯一标识符：ChiCTR2200065617。
论文解读
一、研究背景与目的
血管内治疗（endovascular treatment, EVT）已成为大血管闭塞（large-vessel occlusion, LVO）所致急性缺血性卒中（AIS）的金标准治疗。然而，既往随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）表明，尽管实现了较高的成功再灌注率，但这一优势并未成比例地转化为临床获益，仅约三分之一的患者在90天时达到无残疾状态（mRS评分0–1）。尽管通过EVT实现了大血管再通，但有效的微血管再灌注并非总能实现。远端血管内残留血栓或脑血管微循环中血管造影不可见的微血栓栓塞可能损害微血管再灌注。
为应对这一治疗局限性，在成功EVT后辅以动脉内溶栓（IAT）被提出以增强微血管再灌注。然而，近期RCTs结果并不一致。CHOICE试验显示辅助性IAT可提高LVO患者90天无残疾生存，但该试验因样本量有限而提前终止。随后CHOICE-2、ANGEL-TNK和PEARL试验均提示辅助性IAT对实现成功血管内再灌注的患者具有临床获益。相反，ATTENTION-IA、DATE、POST-TNK、POST-UK和IAT-TOP试验则未能证明辅助性IAT优于单纯EVT。这种差异可能归因于试验设计和患者人群的异质性。因此，识别最可能从辅助性IAT中获益的患者人群至关重要。心源性栓塞性血栓富含纤维蛋白，对纤溶剂高度敏感。然而，辅助性IAT能否改善心源性栓塞所致AIS患者的功能结局仍不明确。在此背景下，研究人员对POST-UK试验进行了二次分析，以评估辅助性动脉内尿激酶在EVT后实现近乎完全至完全再灌注的心源性栓塞所致AIS患者中的有效性与安全性。
二、研究设计与方法
本研究为POST-UK试验的二次分析。POST-UK是一项研究者发起、多中心、随机、开放标签、盲法结局评估的试验，于2022年11月15日至2024年3月29日期间在中国35个综合卒中中心开展，随访90天。该试验旨在评估辅助性动脉内尿激酶在EVT后实现近乎完全至完全再灌注（expanded Thrombolysis in Cerebral Infarction 2c–3）的LVO患者中的疗效与不良事件。纳入标准包括：年龄≥18岁；颅内颈内动脉、大脑中动脉M1或M2段闭塞所致AIS；基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤25；卒中前mRS评分<2；最后正常时间在24小时内；EVT前未接受静脉溶栓；基线Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECTS）符合相应时间窗标准；EVT后达到eTICI 2c或3级再灌注。本分析纳入的患者按卒中发病机制分为心源性栓塞和非心源性栓塞亚组。
干预措施为：动脉内尿激酶组患者接受单次动脉内注射100 000 IU尿激酶，溶于10 mL 0.9%无菌生理盐水中，通过置于初始闭塞动脉近端的远端通路导管或微导管在10至15分钟内输注。对照组患者仅接受EVT，不辅以IAT。
主要疗效结局为90天无残疾生存（mRS评分0–1）。次要疗效结局包括90天mRS评分0–2、90天mRS评分分布、NIHSS评分从基线至第5–7天（或更早出院时）的变化以及90天健康相关生活质量。安全性结局包括90天全因死亡、48小时内sICH和48小时内任何影像学ICH。
统计方法上，连续变量以中位数（四分位距）表示，组间比较采用Mann–Whitney U 检验。分类变量以频率和百分比描述，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。二元结局的治疗效应采用修正Poisson回归模型估计风险比，同时通过logistic回归和广义线性模型分别估计比值比（OR）和风险差。90天死亡的时间-事件结局采用Cox回归模型估计风险比（HR）。mRS评分分布的位移分析采用有序logistic回归估计共同比值比（common OR）。NIHSS评分变化和欧洲五维五水平健康量表（European Quality of Life 5-Dimension 5-Level scale）评分采用胜比（win ratio）和线性回归β系数进行比较。校正效应估计纳入年龄、基线NIHSS评分、基线ASPECTS、闭塞部位和最后正常至随机化时间等协变量。为减少潜在混杂和基线不平衡，采用逆概率治疗加权（IPTW）分析，倾向性评分使用相同协变量估计。
三、研究结果
患者基线特征：在纳入分析的209例心源性栓塞所致AIS患者中，103例（49.3%）被分配至动脉内尿激酶组，106例（50.7%）被分配至对照组。中位年龄为72岁（对照组）和73岁（尿激酶组）。对照组男性45例（42.5%），尿激酶组男性51例（49.5%）。基线NIHSS评分对照组为16（IQR，12–21），尿激酶组为17（IQR，14–21）。两组基线ASPECTS均为8（IQR，7–9）。对照组最后正常至随机化中位时间为446分钟，尿激酶组为409分钟。共170例患者（81.3%）有心房颤动病史。两组基线特征无显著差异。
主要疗效结局：90天时，对照组34例（32.1%）和尿激酶组48例（46.6%）达到无残疾生存（mRS评分0–1）。与对照组相比，动脉内尿激酶组90天无残疾生存的几率显著更高（aRR，1.49 [95% CI，1.08–2.06]；P=0.01；IPTW aRR，1.47 [95% CI，1.04–2.09]；P=0.03）。
次要疗效结局：mRS评分0–2的比例在尿激酶组和对照组之间无显著差异（55 [53.4%] 对54 [50.9%]；aRR，1.07 [95% CI，0.84–1.36]；P=0.58）。90天mRS评分中位数均为2，两组间mRS评分分布无显著差异（校正共同OR，1.30 [95% CI，0.79–2.16]；P=0.30）。NIHSS评分变化和90天生活质量评分在两组间无统计学显著差异。相反，在非心源性栓塞所致AIS患者中，辅助性动脉内尿激酶未改善90天无残疾生存。
安全性结局：90天死亡发生在对照组23例（21.7%）和尿激酶组22例（21.4%），两组间无显著差异（校正HR，0.87 [95% CI，0.48–1.59]；P=0.65）。48小时内sICH发生在对照组4例（3.8%）和尿激酶组3例（2.9%）（aRR，0.73 [95% CI，0.17–3.18]；P=0.67）。48小时内任何影像学ICH发生在对照组31例（29.2%）和尿激酶组29例（28.2%）（aRR，1.01 [95% CI，0.66–1.54]；P=0.97）。
亚组分析：按年龄、性别、基线NIHSS评分、基线ASPECTS、最后正常至随机化时间、闭塞部位和再灌注状态分层的亚组分析中，未观察到治疗效应的显著异质性。尽管基线ASPECTS与治疗效应的交互作用未达统计学显著性，但在基线ASPECTS较高的患者中观察到获益更大的趋势。
四、讨论与结论
本二次分析表明，在EVT后实现近乎完全至完全再灌注的心源性栓塞所致AIS患者中，辅助性动脉内尿激酶显著提高了90天无残疾生存的可能性，且未增加90天死亡、48小时内sICH或任何影像学ICH的风险。相反，在非心源性栓塞患者中未观察到获益。
研究人员提出了几种可能的机制解释这一发现。首先，心源性栓塞事件导致既往正常动脉的突然完全大血管闭塞，无时间建立侧支循环，这种突然闭塞导致代偿性灌注有限，高度依赖及时的机械再通或药物溶栓来恢复闭塞血管的灌注并改善微循环状态。其次，心源性栓塞性血栓主要由纤维蛋白和血小板组成，使其对纤溶治疗高度敏感。第三，在大动脉粥样硬化患者中，病变血管内皮常遭受损伤，血管再通后常伴随继发性血栓和微血栓形成；而急性心源性栓塞性卒中患者通常保留完整的微血管内皮和血管反应性，使得远端栓子溶解后能够恢复组织水平的灌注。
值得注意的是，尽管辅助性动脉内尿激酶与90天无残疾生存的显著改善相关，但mRS评分0–2的比例和mRS评分分布未观察到显著获益。一种可能的解释是，本研究纳入的患者在EVT后已实现近乎完全至完全再灌注，进一步改善mRS 0–2比例的空间有限。辅助性IAT可能改善了微循环再灌注，使功能结局从mRS 2分转向mRS 1分或0分，而未实质性提高mRS 0–2的总体率或显著改变整体mRS分布。
关于安全性，辅助性动脉内尿激酶未增加任何影像学ICH或sICH的风险。这可能归因于以下因素：本研究排除了EVT前接受静脉溶栓的患者，采用置于初始闭塞部位近端的远端通路导管或微导管进行靶向给药，以及通过辅助性动脉内尿激酶进一步优化微血管灌注和减少残余缺血负荷。
局限性：作为RCT的事后分析，本研究的发现具有探索性，需在专门针对心源性栓塞所致LVO患者设计的未来RCT中验证。POST-UK2试验（ChiCTR2500105159）目前正在评估辅助性动脉内尿激酶在成功再灌注后心源性栓塞所致LVO患者中的有效性和安全性。由于mRS评分0–1是POST-UK试验预设的主要疗效终点，未进行多重比较校正，鉴于本分析的探索性，P值应谨慎解读。此外，辅助性动脉内尿激酶给药后未进行随访脑灌注成像，限制了对微血管灌注改善的评估。排除EVT前接受静脉溶栓的患者限制了研究结果的普适性。所有入组患者均来自中国，研究结果对其他种族和民族人群的普适性需进一步研究。
结论：在这项POST-UK试验的二次分析中，在EVT后实现近乎完全至完全再灌注（eTICI 2c–3）的心源性栓塞所致AIS患者中，辅助性动脉内尿激酶显著改善了90天无残疾生存，且未增加90天死亡率、sICH或48小时内任何影像学ICH。这些发现提示辅助性动脉内尿激酶可能是优化该患者人群功能结局的一种有前景的治疗策略。然而，鉴于这些发现的探索性，仍需通过更大规模的前瞻性研究进行进一步验证。
