心脏磁共振衍生心肌细胞外容积分数联合Fibrosis‐4指数在射血分数保留型心力衰竭患者中的互补预后价值

《Journal of the American Heart Association》：Combined Prognostic Value of Cardiac Magnetic Resonance–Derived Myocardial Extracellular Volume and the Fibrosis‐4 Index in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

　　

背景：射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）日益被认为是一种多系统代谢-炎症综合征。研究人员评估了心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）衍生细胞外容积分数（extracellular volume fraction, ECV）与Fibrosis‐4指数在预测HFpEF患者不良心血管结局中的比较性和互补性预后价值。
方法：2017年至2019年间，250例HFpEF患者接受了CMR心肌ECV评估，并采用Fibrosis‐4指数评估肝纤维化。主要结局为心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点。研究人员进行了多变量Cox回归和判别分析，以评估预后性能。
结果：在中位随访1190天期间，75例患者（30.0%）发生主要结局。ECV（风险比[hazard ratio, HR]，1.13 [95%置信区间（confidence interval, CI），1.08–1.17]；P<0.001）和Fibrosis‐4指数（HR，1.12 [95% CI，1.02–1.22]；P=0.015）均独立预测主要结局。与两项标志物均低者相比，同时具有ECV升高和Fibrosis‐4指数升高的患者不良事件风险显著增加。基于ECV的模型较基于Fibrosis‐4的模型显示出更优判别能力（一致性指数，0.732 vs 0.663；P=0.011）。将ECV加入Fibrosis‐4模型显著改善判别能力，而将Fibrosis‐4指数加入ECV模型改善了重分类（连续净重分类改善和综合判别改善），但未改善判别能力。
结论：心肌ECV和Fibrosis‐4指数均可独立预测HFpEF患者不良心血管结局。尽管ECV提供更强的预后判别能力，联合评估ECV和Fibrosis‐4指数可识别风险特别高的亚组，并可能为风险分层提供互补信息。

研究背景：射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）占全球心力衰竭（heart failure, HF）病例一半以上，以反复住院和高死亡率为特征，日益被视为多系统代谢-炎症综合征。肥胖、2型糖尿病等系统性代谢紊乱可触发促炎级联，导致弥漫性心肌间质纤维化，这是HFpEF心室僵硬的核心病理生理标志。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）T₁ mapping和细胞外容积（extracellular volume, ECV）分数可无创定量心肌纤维化，已成为心肌组织表征的参考标准；但其可能不能捕捉驱动疾病进展的全身代谢-炎症环境。Fibrosis‐4指数由年龄、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）和血小板计数计算，用于估计肝纤维化，并在房颤和HF等心血管人群中显示预后价值；其被认为可反映系统性代谢风险、累积血管损伤、内皮功能障碍及促血栓状态，但缺乏心脏特异性。两者在HFpEF中属重叠还是互补尚不清楚。研究人员因此比较CMR衍生ECV与Fibrosis‐4指数的预后表现，并探讨其互补生物学和预后作用，评估整合局部心肌纤维化影像标志物与系统性代谢-炎症替代指标能否细化风险分层并识别高危表型。

方法概述：研究人员在National Taiwan University Hospital于2017—2019年连续筛查320例疑似HFpEF者，按2021年欧洲心脏病学会简化流程诊断，最终纳入250例。采用1.5T CMR T₁ mapping并以血细胞比容校准计算ECV；Fibrosis‐4指数由CMR检查1周内血样计算。主要终点为心力衰竭住院（heart failure hospitalization, HFH）或心血管死亡复合终点，次要终点为HFH、心血管死亡和全因死亡。采用多变量Cox回归、Kaplan–Meier分析、时间依赖受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、Harrell一致性指数、连续净重分类改善（continuous net reclassification improvement, cNRI）和综合判别改善（integrated discrimination improvement, IDI），并行敏感性和亚组分析。

基线特征：按ECV与Fibrosis‐4高低分4组；中位年龄63.8岁，男性136例（54.4%），晚期钆增强（late gadolinium enhancement, LGE）73例（29.2%）；中位随访1190天，双高组事件46例（60.5%），发生率35.4/100人年，双低组7例（10.8%），3.6/100人年。双高组更老，冠心病（coronary artery disease, CAD）、慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）、心房颤动（atrial fibrillation, AF）、H₂FPEF评分及HFA-PEFF评分更高，血红蛋白、血小板、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）更低，AST、N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）、高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）和native T₁更高，LGE比例更高；左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）、左心房容积指数（left atrial volume index, LAVI）、左心室质量指数（left ventricular mass index, LVMI）组间相近。ECV与Fibrosis‐4仅弱相关（r=0.126，P=0.047）。通过基线比较得出双高组风险负担更重。

影像测量可重复性：随机20例中，ECV观察者内组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）0.971（95%CI，0.926–0.989；变异系数0.8%），观察者间ICC 0.978（95%CI，0.947–0.991；变异系数0.7%）；其他参数ICC>0.95、变异系数<10%。通过重复性分析得出测量可靠。

ECV与临床结局：多变量Cox显示ECV每增加1%独立预测复合结局（模型2 HR，1.13 [95%CI，1.08–1.17]），并与HFH（HR，1.13 [1.09–1.18]）、心血管死亡（HR，1.10 [1.03–1.18]）和全因死亡（HR，1.11 [1.04–1.19]）相关；阈值26%时高ECV组复合结局HR 3.29（95%CI，1.86–5.84），HFH 3.87、心血管死亡5.30、全因死亡3.94；Kaplan–Meier示高ECV组无事件生存更差（log-rank P<0.001），各Fibrosis‐4分层无显著交互。通过Cox和生存分析得出ECV为独立强预后标志物。

Fibrosis‐4指数与临床结局：多变量Cox示Fibrosis‐4每增1单位独立预测复合结局（模型2 HR，1.12 [95%CI，1.02–1.22]）及HFH（HR，1.11 [1.01–1.22]），对心血管死亡（HR，1.07 [0.91–1.26]）和全因死亡（HR，1.10 [0.95–1.27]）未显著。阈值1.53时高Fibrosis‐4组复合结局HR 4.29（95%CI，2.26–8.16），HFH 3.29、心血管死亡5.79、全因死亡6.61；Kaplan–Meier示高Fibrosis‐4组无事件生存更差（log-rank P<0.001）。其与肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure, PASP）弱相关（r=0.137，P=0.030），调整PASP后仍显著；与ECV对复合结局和HFH有显著交互，高ECV亚组中预后意义更明显；年龄、药物、体质量指数（body mass index, BMI）和hs-CRP调整后稳健。通过Cox、生存和亚组分析得出Fibrosis‐4独立预测复合结局，增量主要见于高危亚组。

ECV与Fibrosis‐4指数对心血管结局的预测性能：标准化后ECV每SD预后权重高于Fibrosis‐4。双高组较双低组复合结局风险>10倍（HR，11.73 [95%CI，4.47–30.78]），Kaplan–Meier示预后最差（log-rank P<0.0001）。ECV模型一致性指数0.732优于Fibrosis‐4模型0.663（P=0.011）；联合模型一致性指数0.753（95%CI，0.702–0.803）、3年曲线下面积（area under the curve, AUC）0.757，优于Fibrosis‐4基础模型（P<0.001），与ECV基础模型无显著差异（P=0.114）。时间依赖ROC中ECV 180天AUC 0.873并稳定至1080天，Fibrosis‐4由0.746降至0.684；联合模型各时点优于Fibrosis‐4基础模型，与ECV基础模型无显著差异。将ECV加入Fibrosis‐4模型改善判别（cNRI 0.272，P=0.012；IDI 0.114，P=0.004）；将Fibrosis‐4加入ECV模型未显著改善一致性指数（P=0.114），但改善重分类（cNRI 0.265，P=0.024；IDI 0.024，P=0.028）。通过判别和重分类分析得出ECV判别更强，Fibrosis‐4提供探索性互补信息。

讨论总结：研究人员认为这是首个评估系统性纤维化-代谢替代指标是否在CMR定义心肌纤维化之外提供互补预后信息的研究。ECV与Fibrosis‐4仅弱相关，提示捕获不同方面；双高表型风险>10倍。讨论指出CMR-ECV可稳定量化细胞外基质扩张，且调整LGE后仍独立；Fibrosis‐4调整PASP后仍显著，且与ECV、PASP弱相关，提示不能仅由逆行性淤血性肝病解释，其组分可能反映心血管衰老、代谢应激及血小板稳态/内皮功能障碍和促血栓炎症。原文提出心脏-肝脏轴可能涉及平行心代谢-炎症通路，但PASP不直接测右心功能、右侧充盈压、静脉或肝淤血，不能排除右心功能障碍或系统淤血。讨论还提出HFpEF免疫病理模型：慢性低度系统炎症、内脏脂肪免疫活跃、内皮功能障碍、免疫细胞浸润及转化生长因子-β₁（transforming growth factor-β₁, TGF-β₁）等促纤维介质导致胶原I沉积和ECV升高；但未测细胞因子，调整hs-CRP后关联未实质改变，不能仅归因于hs-CRP。Fibrosis‐4增量应从生物学和表型角度理解；加入ECV模型未显著提高全局判别，但重分类提供探索性证据，其预后影响在高ECV患者最明显。临床效用上，Fibrosis‐4依赖常规、易得、低成本实验室参数，可在CMR风险分层基础上识别高ECV中的更高危亚组。局限包括单中心观察需外部验证、无外部队列、阈值数据驱动属探索性、Fibrosis‐4受肝病或药物影响但已排除、需纵向研究、队列早于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2, SGLT₂）抑制剂广泛使用、HFA-PEFF和H₂FPEF仅用于诊断表征且NRI/IDI应谨慎解释。
结论翻译：在HFpEF患者中，CMR衍生ECV是较强的不良心血管结局个体预测因子，而Fibrosis‐4指数提供有限且探索性的互补预后信息。关键的是，将Fibrosis‐4指数加入基于ECV的模型并未使Harrell一致性指数所测的全局判别获得统计学显著改善。ECV和Fibrosis‐4同时升高的患者代表一种高危表型，可能反映心肌结构重构与系统性代谢-炎症负担共存。鉴于增量性能有限，这些发现需在临床实施前进行外部验证。