低内源性睾酮、睾酮替代治疗与心血管疾病：TRAVERSE后的证据分层及2025—2026年美国监管再校准

《Journal of the American Heart Association》：Testosterone, Testosterone Replacement Therapy, and Cardiovascular Disease: A Contemporary Review

　　

低内源性睾酮（testosterone）是否导致心血管疾病（CVD），以及睾酮替代治疗（TRT）的心血管风险应如何分类，仍存在争议；而美国标签在16个月内已朝两个相反方向变化。研究人员按照叙事综述评估量表（Scale for the Assessment of Narrative Review Articles）开展了一项针对性叙事综述，检索MEDLINE和主要监管文件，时间范围为2000年1月至2026年7月。证据采用预设的三级结构化作者共识评级进行分级，区分已确立的随机研究结果、未解决的次要信号和证据缺失。低内源性睾酮与较高的全因死亡率和心血管死亡率持续相关，但最可能反映多病共存而非因果关系。TRAVERSE（Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy Response in Hypogonadal Men）试验确立，在约3年内，生理性经皮睾酮替代治疗对3点主要不良心血管事件（MACE）不劣于安慰剂，但该结论是在宽松的非劣效界值下、且面对61%停药率的情况下得出。将睾酮正常化与较低死亡率相关联的观察性分析未在随机化条件下重现。心房颤动（AF）、肺栓塞（PE）、急性肾损伤（AKI）、骨折和非钙化斑块进展仍属未解决问题。血压（BP）在整个药物类别中升高；在动态血压监测（ABPM）中，幅度差异取决于具体产品而非给药途径。长期暴露和非经皮制剂仍未得到检验，而年龄相关性子腺功能减退的限用（LoU）现被提议移除。3年内的非劣效性不应被解读为长期临床等效。睾酮替代治疗的安全使用需要合适的患者选择、区分病理性性腺功能减退与功能性或年龄相关低睾酮、将每项推荐映射至其证据层级，并进行密切的多学科协作。非标准缩写和缩略语：ABPM（动态血压监测）、IPD（个体参与者数据）、LoU（限用）、MACE（主要不良心血管事件）、TRAVERSE（睾酮替代治疗长期血管事件评估与性腺功能减退男性疗效反应试验）、TRT（睾酮替代治疗）。

术语。文章区分内源性睾酮、生理性替代和超生理性雄激素暴露三种状态：内源性睾酮是作为观察特征的循环激素；生理性替代是在确诊缺乏的男性中将外源性睾酮滴定至参考范围中段；超生理性暴露指超过生理范围，可由过量处方或非医疗性合成雄激素使用造成。三者生物学与风险不同，证据不可相互迁移。
方法：证据选择与确定性评级。本文为叙事综述，不产生新数据，信息来自已发表研究和监管文件。检索MEDLINE及主要心脏病学、内分泌学和泌尿学期刊目录，时间2000年1月至2026年7月，并手工检索参考文献及美国食品药品监督管理局（FDA）、美国卫生与公众服务部（HHS）和欧洲药品管理局（EMA）监管文件。优先纳入有结局把握度的随机试验、校正充分的观察性分析和个体参与者数据（IPD）荟萃分析。确定性评级为结构化作者共识，而非正式推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）；评级区分治疗效应问题与关联问题，中度评级用于观察性证据时仅指关联的存在和方向，绝不指因果，因果判断始终评级更低并单独陈述。
睾酮的生理学与机制性心血管作用。下丘脑—垂体—性腺轴调控睾酮生成，黄体生成素刺激睾丸间质细胞合成。循环睾酮包括性激素结合球蛋白（SHBG）结合、白蛋白结合和游离部分，后者为生物活性成分。男性30岁后内源性睾酮约每年下降1%—2%，并伴SHBG年龄相关升高；但巴尔的摩老龄化纵向研究提示，在校正共病后年龄与总睾酮无显著独立关联，贫血、糖尿病、心力衰竭（HF）、肥胖、外周动脉疾病和卒中与低睾酮相关，提示部分下降可归因于疾病积累。血管生物学方面，睾酮经内皮型一氧化氮合酶（eNOS）激活、一氧化氮（NO）产生及大电导钙激活钾通道（BK_Ca）开放产生快速非基因组血管舒张；极低睾酮与内皮功能受损、动脉僵硬增加和血流介导舒张降低相关。动脉粥样硬化证据不一致：TEAAM（Testosterone's Effects on Atherosclerosis Progression in Aging Men）试验3年未显示颈动脉内中膜厚度或冠状动脉钙化进展差异；而Testosterone Trials的冠状动脉计算机断层扫描血管造影（CTA）亚组显示非钙化斑块体积进展增加（+41 mm³，95% CI 14—67），钙评分未升高且两组均无MACE。电生理上，睾酮增强延迟整流钾电流、抑制L型钙电流，缩短动作电位和校正QT间期（QTc），心室基质可能具抗心律失常倾向；心房电生理证据方向不一致，ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）和ASPREE（Aspirin in Reducing Events in the Elderly）提示较高睾酮与更多AF相关，Framingham研究则相反。代谢上，睾酮改善胰岛素敏感性、减少内脏脂肪；造血上，睾酮升高促红细胞生成素、抑制hepcidin，使血细胞比容升高，红细胞增多为常见剂量限制性不良反应；血栓方面，睾酮上调血小板血栓烷A₂受体密度，可能参与早期VTE信号；血流动力学上，钠水潴留及未完全阐明机制导致类效应性BP升高。机制与临床背景整合提示，临床性腺功能减退常反映系统性疾病、炎症和代谢功能障碍，故观察性因果推断困难。
内源性睾酮与心血管结局。队列、巢式病例对照、观察性荟萃分析和近年质谱法IPD荟萃分析一致显示，低睾酮与较高死亡率和心脏代谢负担相关，但不足以确立其为直接因果心血管危险因素。全因死亡率方面，多个独立队列显示低总睾酮与全因死亡率升高相关；2024年IPD荟萃分析显示非线性阈值关系，约<7.4 nmol/L（213 ng/dL）风险明显上升。心血管死亡率亦在低浓度下升高，约<5.3 nmol/L（153 ng/dL），但因果评级很低。非致死性心肌梗死和卒中关联弱且不一致；AF关系更符合U形暴露—反应，即低与高睾酮两端风险均可能升高，但证据为低确定性。HF中低睾酮常见且与较差功能状态、运动能力和更高死亡率相关，反向因果很可能占主导；亚临床动脉粥样硬化关联在调整肥胖或代谢综合征后常减弱；内源性睾酮与VTE的直接证据稀疏。总体而言，低睾酮是应促使心脏代谢评估的有意义生物标志物，但不宜作为独立因果心血管危险因素或用于心血管风险分层。
睾酮治疗与心血管结局。TRAVERSE之前，小型随机试验和观察性研究产生相互冲突信号：TOM（Testosterone in Older Men with Mobility Limitations）试验因心血管相关不良事件提前终止；Vigen等退伍军人分析经勘误后绝对风险差95% CI跨零，不再支持原结论；Finkle等无活性对照且存在适应证混杂；Xu等荟萃分析报告OR 1.54，但纳入试验均非心血管结局设计。相反，安大略、Kaiser Permanente及退伍军人系统等观察性队列报告正常化与较低死亡率和心血管事件相关。TestES（Testosterone Efficacy and Safety）IPD荟萃分析未发现心血管事件或死亡超额。
TRAVERSE：关键心血管结局试验。TRAVERSE纳入5246名45—80岁有性腺功能减退症状、两次空腹睾酮<10.4 nmol/L（300 ng/dL）且已确诊CVD或高心血管风险男性，随机接受每日经皮1.62%睾酮凝胶（滴定至12.1—26.0 nmol/L，即350—750 ng/dL）或安慰剂。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合终点，睾酮组182/2601（7.0%）、安慰剂组190/2603（7.3%），HR 0.96（95% CI 0.78—1.17），对预设非劣效界值1.5达到非劣效。平均治疗21.7±14.1个月，平均随访33.0±12.1个月。
为何监管非劣效性不等于临床等效。非劣效界值较宽松，观察到的CI排除约17%以上相对风险增加，但不能排除个体层面临床重要危害，也不涉及主要复合终点之外结局。非劣效设计对组间差异衰减不对称敏感：约61%受试者停药、交叉和依从性差均使估计偏向无效，从而偏向非劣效结论；平均治疗21.7个月置于33.0个月随访内，相当部分分析人时未暴露。试验提前于计划持续时间终止，失访约18%，绝对补充幅度有限（基线平均227 ng/dL，12个月升约148 ng/dL）。研究者报告停药后事件删失敏感性分析结果相似，限制但不消除该担忧。意向治疗与在治疗分析回答不同问题，引用结果时应说明。汇总估计因TRAVERSE贡献当代荟萃分析大部分随机人时，不能作为独立印证。
TRAVERSE的次要和探索性发现。新发AF为91例（3.5%）对63例（2.4%）；23项随机试验荟萃分析报告心脏心律失常相对风险1.53（95% CI 1.20—1.97），但主要由TRAVERSE驱动；TriNetX倾向匹配分析未确认显著AF信号但把握度不足；作者所在团队时间变化分析显示正常化与较低AF发生率相关，证据真正未解决。PE为24例（0.9%）对12例（0.5%）；观察性研究描述启动后早期VTE风险增加，检测偏倚可能解释部分信号，大型退伍军人队列未发现深静脉血栓或PE增加。AKI为60例（2.3%）对40例（1.5%），是唯一在真实世界队列独立复现的次要信号（相对风险1.53，95% CI 1.07—2.18）。临床骨折在预设亚组中为91例（3.50%）对64例（2.46%），HR 1.43（95% CI 1.04—1.97），与骨密度获益机制不一致且未解释。
调平正常化队列与随机证据。多项大型观察性分析显示治疗中睾酮正常化与较低全因死亡率和较少心血管事件相关，且在不同医疗系统复现；TRAVERSE通过随机化消除治疗选择后确认中期MACE非劣效，但未重现同等幅度死亡或事件获益。两者可同时为真：正常化并非随机暴露，可识别耐受治疗、吸收反应良好、坚持监测且健康轨迹更佳者，幸存者偏倚、 immortal-time偏倚、健康依从者效应及疾病负担残余混杂均朝同一方向夸大获益。随机估计亦有衰减特征：治疗时间短、停药率高、3年 horizon不能捕捉十年获益或危害；TRAVERSE非 superiority设计检测死亡率保护。可支持解读是：现有随机证据尚未证明稳健心血管保护作用，正常化更适合解释为有利健康轨迹标志而非心脏保护证明，临床不应将TRT作为心脏保护干预。
TRAVERSE后的长期观察性证据。唯一较大长期数据为苏格兰区域队列，440名暴露与136051名未暴露男性，5组分MACE复合终点校正HR 1.55（95% CI 1.19—2.01）。暴露定义为2012—2016 ascertainment窗口内首末处方间隔至少2年，结局随访2017—2022；平均记录暴露4.2年、全研究8.3年，但处方记录不能确认依从性，复合终点与TRAVERSE 3点MACE不可直接比较。暴露组基线更病重，校正未包括体重指数、吸烟、适应证、达到睾酮浓度、血细胞比容或治疗持续性，仅56个事件；经皮亚组HR 1.67（95% CI 1.13—2.48）显著而注射HR 1.43（95% CI 0.99—2.06）未显著，可能反映把握度或通道偏倚。该证据确定性很低，应促发长期随访而非改变实践。
心力衰竭结局。7项随机研究共140名NYHA II—III级HF合并性腺功能减退男性荟萃分析显示，TRT对死亡或再住院、功能分级、左心室射血分数或生活质量无影响；峰值氧耗增加但运动耐量试验无改善，临床HF结局证据确定性很低。
中性事件数据与不良次要及生物学发现共存的原因。可分离解释包括终点选择（3点MACE排除AF、VTE、肾脏事件和骨折）、暴露时长（约22个月治疗、33个月随访不能检测十年危害）、统计多重性（次要终点未校正）和生物学（红细胞增多、黏度升高、血小板活化、液体潴留及类效应BP升高与血栓栓塞、心律失常和肾脏事件机制相符但不足以在3年内移动3点复合终点）。数据不能裁定，较合理解释更可能是终点选择、暴露时长和多重性，而非中期事件风险与长期血管生物学真正分离。
汇聚论证能支持与不能支持的内容。将影像亚组、早期血栓栓塞分析、长期区域队列和试验次要终点读作汇聚于单一长期危害，方法学上不能成立：12个月CTA亚组仅138对可评估扫描，病例交叉易受检测偏倚，单区域440名暴露、56个事件的行政队列，以及一项非劣效试验未校正次要终点，并不估计同一生物过程同一时间尺度。可支持结论不是长期治疗已被证明有害，而是长期心血管安全性仍未充分确立。
制剂：证据支持什么与何为预防性判断。TRAVERSE仅研究经皮1.62%睾酮凝胶，确立该制剂在研究人群中MACE非劣效，未确立凝胶相对注射十一酸睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮或口服制剂的比较安全性。对中高心血管风险男性偏好凝胶应理解为预防性推断：凝胶是唯一有裁定结局数据的制剂，而非比较安全性已证明。短效肌注酯类产生超生理峰值和谷值，峰值可能驱动红细胞增多；长效十一酸睾酮动力学较平稳但有肺油微栓塞制剂特异性危害；观察性制剂比较受通道偏倚影响。
2025—2026年美国监管再校准。2014年EMA药物警戒风险评估委员会（PRAC）与2015年FDA在基本相同TRAVERSE前证据上得出不同结论，反映行动证据阈值不同而非数据不同。2025年2月，FDA建议在所有睾酮标签加入TRAVERSE结果、保留年龄相关LoU、从盒装警告移除心血管风险语言（盒装警告本身未移除，因其还涉及二次暴露和滥用依赖），并基于2018年3月要求的ABPM项目要求新增BP标签；TRAVERSE驱动变化为推荐，ABPM驱动BP变化为要求，且基于两条方向相反证据流，并非宣布TRT心血管安全。2025年12月FDA专家小组支持扩大资格至非明确睾丸、垂体或下丘脑原因性腺功能减退之外，消除若干禁忌和前列腺相关警告，并重新考虑睾酮Schedule III状态。2026年6月18日HHS通过FDA请求移除年龄相关LoU、将前列腺癌禁忌缩小至转移性疾病并修订良性前列腺增生（BPH）警告；这些为对申办者的请求，尚未最终确定。
睾酮治疗的临床决策框架。八步框架每一步标注证据层级：建立临床怀疑；生化确认（至少两次晨间空腹总睾酮<10.4 nmol/L，优先液相色谱—串联质谱（LC-MS/MS），SHBG预期异常时测游离或生物可利用睾酮，黄体生成素和卵泡刺激素区分原发与中枢性）；先识别并治疗可逆原因（肥胖、未治疗阻塞性睡眠呼吸暂停、阿片或糖皮质激素暴露、既往合成雄激素使用、糖尿病控制不佳、肝硬化、急性疾病、高泌乳素血症、垂体肿块）；评估心血管禁忌与 caution（近期心肌梗死、卒中或血运重建后3—6个月推迟；活动或既往无诱因VTE、遗传性血栓倾向、NYHA III—IV级HF、严重未治疗睡眠呼吸暂停避免或专科输入；BP>160/100 mmHg、基线血细胞比容>50%或症状性AF先优化）；共享决策；启动治疗（中高心血管风险男性预防性偏好经皮凝胶，目标12.1—26.0 nmol/L，避免超生理剂量）；心脏聚焦监测（基线及3、6、12个月和此后每年复查总睾酮、血细胞比容、BP，每次触诊脉搏筛查AF，早期警惕心律失常或血栓栓塞症状）；应用明确行动阈值（血细胞比容>54%减量或暂停、换制剂或放血；两次就诊持续收缩压升高>5 mmHg强化降压，难治则考虑停药，该阈值属专家意见；新AF或心悸行心电图和动态监测；疑似VTE/PE urgent imaging并停药；新心肌梗死、卒中、血运重建或HF事件停药并稳定3—6个月后多学科再评估；12个月内PSA升高>1.4 ng/mL或直肠指检变化转诊泌尿科；6—12个月后仅在有意义症状改善且血细胞比容、BP、PSA稳定时继续）。
病理性、功能性与年龄相关低睾酮不是同一种疾病。结构性下丘脑、垂体或睾丸疾病所致缺乏与肥胖、2型糖尿病、慢性病、多重用药、阻塞性睡眠呼吸暂停和老龄化伴随的轻度降低不同。功能性性腺功能减退常为代谢状态后果、可能通过减重、血糖控制和睡眠呼吸障碍治疗逆转，替代治疗可能不解决因果过程；明确器质性性腺功能减退常需终身治疗，使约3年证据 horizon 尤其不足。两种表型不应接受相同获益—风险讨论。
未来方向与研究优先事项。需要5—10年随访的实用随机设计或注册比较效果分析，以调和中期非劣效与长期观察信号；TRAVERSE队列延长随访最具价值。需前瞻性机制评估AF信号，并通过系列CTA亚组调和非钙化斑块进展与MACE非劣效。需IPD荟萃分析（最好限制性立方样条）解决内源性睾酮—AF方向。需制剂特异性结局试验，尤其肌注十一酸睾酮TRAVERSE可比随机心血管结局试验（目标≥5000例、3点MACE、预设AF、VTE/PE、AKI和骨折、≥3年随访），并预设BP产品差异是否转化为硬终点差异。需在比TRAVERSE更广泛人群中研究，尤其功能性和年龄相关低睾酮者。
结论。第一，低内源性睾酮是多病共存和不良代谢状态的生物标志物，而非已证明的独立因果心血管危险因素；其与死亡率强相关，与非致死事件弱且不一致，与AF关系更符合U形而非单向。第二，TRAVERSE表明生理性、指南依据的经皮睾酮治疗在确诊性腺功能减退且心血管风险升高男性中约3年不增加MACE，但完整心血管轮廓比单一非劣效结论更复杂；观察性正常化获益未在随机形式重现，3年非劣效试验伴明显非依从也不是检测长期保护的设计；公平表述是现有随机证据尚未证明稳健心血管保护作用，需长期随访。次要信号（AF、PE、AKI、骨折）、机制考量（红细胞增多、心房基质效应、BP升高）、斑块进展影像证据和长期真实世界数据标记持续不确定性，对长期治疗和非经皮凝胶制剂最重要。第三，监管再校准反映这一张力：承认中期MACE非劣效，同时强化类效应BP标签，并提议将许可使用扩展至结局数据仍有限人群。生理性经皮TRT应视为短期至中期MACE数据令人安心、长期和制剂可推广安全性证据不完整的治疗，尤其不应视为心脏保护或统一心血管中性干预。安全实施TRT需要细致患者选择、精确区分病理性性腺功能减退与功能性或年龄相关低睾酮、使每项推荐与其证据水平一致，并在初级保健、内分泌、泌尿、血液和心脏科间协调多学科照护。