静脉注射阿仑单抗的高暴露量与接受异基因造血干细胞移植的非恶性疾病患者腺病毒再激活风险增加相关

《Transplantation and Cellular Therapy》：High Exposure of Intravenous Alemtuzumab is Associated with Increased Risk of Adenovirus reactivation in Patients with Non-Malignant Disease Undergoing Allogeneic HCT

　　

摘要

引言

阿仑单抗（Alemtuzumab）是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，靶向人类CD52，是非恶性疾病（NMD）儿童异基因造血干细胞移植（HCT）中广泛使用的血清学治疗策略，有助于降低移植排斥（GR）和移植物抗宿主病（GVHD）的风险。过量暴露于阿仑单抗可能会延迟免疫重建并增加感染风险。

方法

我们进行了一项单中心回顾性分析，纳入了2012-2024年间95名接受HCT并接受静脉注射阿仑单抗作为预处理方案一部分的非恶性疾病儿科患者。使用经验证的群体药代动力学模型估算个体化阿仑单抗药代动力学参数，包括HCT前后的曲线下面积（AUC）和第0天浓度。

结果

受试者工作特征（ROC）分析确定了与腺病毒感染增加相关的阈值：HCT前AUC为55 mcg/mL*day，HCT后AUC为10 mcg/mL*day。基线绝对淋巴细胞计数（ALC）是HCT后阿仑单抗浓度最强的决定因素。HCT前或HCT后较高的阿仑单抗暴露量与HCT后前180天内腺病毒再激活显著增加相关（HCT前：32.6% vs. 8.2%，p=0.007；HCT后：34.5% vs. 10.7%，p=0.008）以及2次或以上病毒再激活（HCT前：24% vs. 6%，p=0.023；HCT后：28.2% vs. 6.8%，p=0.008）。较高的HCT前暴露量还与HHV-6再激活增加相关（6.2% vs 23.7%，p=0.028）。阿仑单抗暴露量与GR、移植物丢失、混合嵌合体、急性或慢性GVHD、移植相关死亡率（TRM）、无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）无关。较低的0天阿仑单抗浓度（≤0.77 mcg/mL）与更多患者在第180天达到CD4恢复相关（88.2% vs 56.9%，p<0.001）。

结论

较高的HCT前或HCT后阿仑单抗水平与较高的腺病毒再激活风险相关。个体化的基于模型的阿仑单抗给药可能减少术后过量暴露，同时保持良好的植入和生存结果。降低HCT后阿仑单抗暴露量可能在不影响移植成功的前提下减少病毒并发症，支持在非恶性疾病儿童造血干细胞移植中采用药代动力学指导的给药策略。

章节片段

引言

异基因造血干细胞移植（HCT）是多种非恶性疾病（NMD）的标准治疗方式，包括先天性免疫缺陷（IEI）、血红蛋白病、先天性代谢异常（IEM）和骨髓衰竭综合征（BMF）。^{1, 2} 预处理方案在过去几十年中通过药物药代动力学和药效学考量进行了优化，目的是减少副作用。3, 4, 5

方法

我们进行了单中心回顾性评估，纳入了2012-2024年在加利福尼亚大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院使用阿仑单抗接受异基因HCT的非恶性疾病连续儿科患者。所有患者均接受静脉注射阿仑单抗0.5 mg/kg/天（最大剂量30 mg）连续3天，大部分（n=80）从第-12天开始。2名患者在第-14至-12天接受阿仑单抗，9名患者在第-13至-11天接受，4

HCT后阿仑单抗暴露量与中位绝对淋巴细胞计数相关

95名患者符合纳入标准。（表1）中位年龄为5.9岁（范围，0.3–23.2岁）。我们队列的HCT前中位ALC为2.47×10⁹/L（范围，0.32-14.3×10⁹/L）。与ALC低于中位数的患者相比，ALC高于中位数的患者更可能出现较低的HCT后阿仑单抗AUC（p<0.001）。

基础疾病在阿仑单抗HCT后暴露量低的患者中也具有统计学意义（p=0.003）。患有

讨论

在本分析中，我们证明我们中心使用的阿仑单抗给药和时机策略与低GR率、GVHD和TRM率相关，并具有良好的EFS、无GVHD EFS和OS。然而，阿仑单抗暴露量非常高的患者在HCT后时期腺病毒再激活和/或多种dsDNA病毒再激活的风险增加。

Achini-Gutzwiller等人发表了静脉注射阿仑单抗在儿科患者中的群体药代动力学数据

G Salinas Cisneros|S Avagyan|LE Winestone|PT Pauerstein|JI Chu|CS Higham|KA Shimano|S Kharbanda|JN Huang|JR Long-Boyle|CC Dvorak

加利福尼亚大学旧金山分校，儿科系，过敏、免疫学与骨髓移植科