低强度脉冲超声在帕金森病中的研究进展

《Ultrasound in Medicine & Biology》：Research Progress of Low-Intensity Pulsed Ultrasound in Parkinson's Disease

　　

# 低强度脉冲超声在帕金森病中的研究综述

## 摘要

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，目前的药物治疗和手术干预手段（包括脑深部电刺激）往往无法逆转神经元退化或阻止疾病进展。低强度脉冲超声（LIPUS）作为一种新颖的非侵入性神经调控技术，具有重要的治疗潜力。本综述综合了LIPUS在帕金森病中的关键声学参数、生物学机制和临床应用方面的最新研究进展。与高强度聚焦超声（HIFU）不同，后者依赖热消融来破坏靶核团（如Vim、STN），LIPUS利用低能量机械波（通常<3 W/cm2）发挥非热调控效应，不造成组织损伤。其作用机制包括调控机械敏感离子通道（如Piezo1）、通过脑源性神经营养因子（BDNF）增强神经可塑性、促进自噬以及调节小胶质细胞表型以减少神经炎症。我们进一步将LIPUS与HIFU进行比较，突出了LIPUS在安全性、可逆性以及无需基于MRI的热监测方面的优势。虽然初步的临床研究表明，可穿戴LIPUS设备可以改善运动功能和认知功能，但目前尚缺乏关于最佳刺激参数和靶向策略的统一共识。未来的研究应侧重于大规模、标准化的临床试验，以建立LIPUS作为帕金森病疾病修饰疗法精确方案。

## 引言

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病。近期研究表明，其主要病理特征与黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的进行性丧失密切相关，同时伴随分子和细胞水平的各种异常变化[1,2,3]。在既往的病理研究中，大多数研究将SNpc多巴胺能神经元的退化视为PD的关键病理基础之一，但其与其他分子机制之间的因果关系仍在探索之中[2,4,5]。同时，多巴胺能神经元的丧失伴随着α-突触核蛋白异常聚集和线粒体功能障碍等分子机制，共同驱动疾病进展[6,7,8]。其病理过程损害基底节环路的功能，从而导致核心运动症状和非运动症状[1,9]。

PD的核心运动症状主要表现为因黑质多巴胺能神经元进行性丧失所引起的运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势不稳[2,3,10,11,12,13,14]。非运动症状包括不同程度的认知障碍、自主神经功能紊乱、睡眠障碍和感觉异常[13,15,16,17,18]。这些症状的严重程度往往随时间恶化，严重影响患者的日常生活活动能力。回顾临床治疗发展史，PD治疗策略已从早期的多巴胺类药物使用发展到脑深部电刺激（DBS）的应用，以及物理治疗和康复训练等支持性和联合疗法。然而，这些方法各有局限性，仍无法从根本上暂停或逆转神经元退化的过程[19,20,21]。

流行病学数据显示，全球PD负担正呈显著且令人担忧的上升趋势。根据全球疾病负担研究2015，1990年至2015年间，PD是唯一一种年龄标准化患病率、死亡率和伤残损失寿命年（DALYs）均呈上升趋势的主要神经系统疾病[22]。值得注意的是，在此期间全球PD患病人数翻了一番以上（增长117.8%），达到约620万例[22]。这一指数级增长凸显了对疾病修饰疗法的迫切需求。面对不断增长的患病人群和当前治疗方法的局限性，我们亟需寻找一种能够针对帕金森病潜在发病机制的治疗方法。

随着神经科学和生物技术的发展，LIPUS神经调控技术在治疗帕金森病方面带来了针对当前临床困境的创新解决方案。

综上所述，本文将对LIPUS的关键参数、作用机制、其在帕金森病中的应用进展以及与现有超声治疗帕金森病方法的比较进行综述。

## 研究方法

为全面概述低强度脉冲超声（LIPUS）在帕金森病（PD）中的应用，我们对主要医学数据库进行了系统检索，包括PubMed、Embase和Web of Science，检索时间从各数据库建立至今至2025年2月。

检索策略采用医学主题词（MeSH）和自由文本关键词的组合，使用布尔运算符。主要检索词包括：

1. "Parkinson Disease" OR "Parkinson's" OR "Parkinsonism" OR "PD"；
2. AND "Low-Intensity Pulsed Ultrasound" OR "LIPUS" OR "Low-intensity focused ultrasound" OR "Ultrasound neuromodulation" OR "Transcranial ultrasound stimulation" OR "TUS"；
3. AND "Neuromodulation" OR "Neuroprotection" OR "Blood-brain barrier"。

**纳入和排除标准：**

纳入标准如下：（i）原始研究文章，包括动物实验（如MPTP或6-OHDA模型）和人体临床试验；（ii）研究LIPUS对PD运动或非运动症状治疗效果的研究；（iii）探索Piezo1通道激活、BDNF表达或抗炎通路等分子机制的研究。

排除标准如下：（i）仅关注高强度聚焦超声（HIFU）热消融的研究，除非用于与LIPUS的对比分析；（ii）纯诊断性超声研究；（iii）非英文出版物；（iv）仅有摘要无全文的文献。

有关LIPUS与HIFU比较的相关文献也进行了手工检索，以支持本综述中的对比分析。

## LIPUS的关键声学参数

LIPUS是一种通过高频振动产生机械波的神经调控方式，以脉冲形式输出，通过调节基频、声强、脉冲重复频率（PRF）、占空比和声照时间等参数来控制。与高强度聚焦超声（HIFU）——后者依赖高达10,000 W/cm2的声强诱导靶核团的快速热消融[23]——不同，LIPUS主要通过非热物理机制产生生物学效应，具体包括声辐射力（ARF）和稳态空化。

关于声强，LIPUS在神经调控中的应用通常使用空间峰值时间平均强度（ISPTA）<3 W/cm2。需要注意的是，虽然该强度超过传统诊断或外周物理疗法使用的标准阈值（通常为<1 W/cm2），但在神经外科背景下严格分类为"低强度"，因为它远低于热组织破坏所需的阈值。通过采用脉冲输出（调节占空比），时间平均能量显著降低，从而最大程度减少局部热量积聚。

基本工作频率是声波传播的关键决定因素。虽然外周LIPUS通常使用1–3 MHz[24]，但用于帕金森病深部脑靶点的经颅应用通常采用较低频率（如200 kHz至1 MHz），以最大程度减少人颅骨高声阻抗引起的严重声衰减。

在上述特定的非热暴露条件下，超声与脑组织之间的物理相互作用以ARF和稳定空化为主，而非破坏性惯性（瞬态）空化。稳定空化是指在声场中预存的微小气泡发生周期性体积振荡而不发生剧烈坍缩。这种振荡行为产生局部声微流，对神经元脂质双分子层施加机械剪切应力。同时，ARF对组织施加直接的单向机械推力。这些机械力共同通过改变膜电容和直接调控机械敏感离子通道（如Piezo1）来转化为生物信号，从而在不引起热损伤的情况下调节神经元兴奋性。脉冲重复频率（PRF），通常设置在1–2.5 kHz之间，进一步定义了这些机械刺激的时域节律，研究表明该频率可以最优化地驱动神经放电，同时提供足够的间歇时间以防止热量积聚[25]。

## LIPUS的作用机制

在各种实验模型中，LIPUS对神经系统的调控效应涉及多个相互关联的生理和分子过程[26,27]。这些过程共同作用于神经元及其微环境，使超声刺激能够在不造成结构性组织损伤的情况下调节神经功能（图1）[28]。

从电生理学角度来看，LIPUS产生的机械振动可以作用于神经元膜结构，影响机械敏感离子通道的开放状态，从而调节细胞膜电位和神经元兴奋性。在帕金森病动物模型的超声干预中，将超声频率设置为610 kHz，强度设置为0.2 W/cm2能够激活Piezo1通道，驱动Ca2?内流，进而增强突触囊泡循环，减少α-突触核蛋白积累，最终抑制铁死亡，对多巴胺能神经元发挥保护作用[29,30]。LIPUS不仅可以通过细胞膜触发信号，还可以直接增强细胞内大分子的扩散性，从而增强核质运输和信号通路活性[31]。

在细胞和分子水平上，LIPUS的作用机制主要体现在增强神经可塑性方面，包括促进脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养因子的释放，以及激活自噬过程以清除导致PD的α-突触核蛋白聚集体[32]。减轻炎症反应是LIPUS的另一种作用机制。氧化应激是诱导多巴胺能神经元凋亡的关键因素[33]，而炎症介导的氧化应激、线粒体功能障碍和细胞因子毒性广泛参与神经元退化的过程[34]。LIPUS干预可以影响小胶质细胞活性；Li等人的研究表明，LIPUS刺激增加了小胶质细胞的迁移速度和伸展面积，并降低了其活性。该研究中发现的小胶质细胞活性降低并非指功能的全面减弱，而是从有害的慢性促炎状态向有益的修复和监视状态转变，带来一系列有利于神经修复和保护的正向效应[35]。LIPUS不仅可调控小胶质细胞活性，还可直接抑制神经炎症反应。一个研究团队专注于利用LIPUS改善动物模型的运动功能障碍；他们使用自行开发的可穿戴换能器对甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD模型小鼠进行干预。结果显示，该干预能够显著改善其运动能力，同时增强了纹状体中总超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，有利于内环境的抗氧化效应，促进炎症吸收和神经元修复重塑[36]。

除了直接作用于神经元和胶质细胞外，在动物模型脑损伤的低强度超声刺激实验研究中，Cheng等人发现LIPUS可以促进脑组织间质液的吸收并改善神经行为学结果。它增强了紧密连接蛋白ZO-1的表达并减少了免疫球蛋白G渗漏，从而加强了血脑屏障的完整性，并减少了缺血脑组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子的分泌和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的活性[37]。因此，LIPUS可能通过降低血脑屏障通透性和改善脑组织微循环，间接影响药物或内源性修复因子在靶区的分布和作用。这种神经血管单元协同调控的视角为理解LIPUS的多层次效应提供了新的解释框架，但目前相关证据仍主要来自动物实验，尚缺乏系统性的人体研究进行验证。

## LIPUS与HIFU的比较

（本文档在此处未包含完整内容，以下为摘要部分已提及的比较要点）

LIPUS与HIFU的主要区别在于：

- **工作原理**：HIFU依赖高强度聚焦产生的热效应进行靶组织消融；LIPUS则通过低强度机械波的非热效应发挥神经调控作用。
- **安全性**：LIPUS无需开颅，无组织热损伤风险，安全性更高。
- **可逆性**：LIPUS的调控效应是可逆的，可根据需要进行重复调节；HIFU的热消融效应不可逆。
- **监测要求**：HIFU需要基于MRI的实时热监测以确保治疗安全性和精确性；LIPUS则无需此类监测设备，简化了操作流程。
- **适用性**：LIPUS更适合需要反复调节和长期管理的情况，而HIFU更多用于一次性破坏特定核团的适应症。

## 临床应用进展

尽管LIPUS已在各种帕金森病动物模型中显示出改善运动功能和提供神经保护的潜力，但其在临床人群中的应用仍处于探索阶段，目前可用的证据相对有限。

Zhong等人基于自行开发的可穿戴LIPUS设备开展了一项临床研究，评估该技术对帕金森病运动障碍的干预效果[38]。该研究是首例将LIPUS应用于帕金森病患者的临床试验，也是首次尝试通过可穿戴设备实现家庭化、非侵入性超声干预。该研究的开展为LIPUS在帕金森病中临床应用可行性提供了初步依据。

在另一项临床研究中，一个研究团队使用LIPUS对伴有认知障碍的帕金森病患者进行了连续八周的治疗。与对照组相比，治疗组患者在简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）中的得分增加，贝克焦虑量表（BAI）和贝克抑郁量表（BDI）得分降低，统一帕金森病评定量表（UPDRS）和39项帕金森病问卷（PDQ-39）也有所改善。此外，血液中5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素和多巴胺水平升高，表明LIPUS可以改善PD患者的认知功能、情绪状态和生活质量，并调节神经递质表达[39]。这些研究中LIPUS产生的显著治疗效果令人鼓舞。

## 未来展望

尽管LIPUS在帕金森病治疗中展现出广阔前景，但仍面临以下挑战：

1. **标准化方案缺乏**：目前尚无关于最佳刺激参数（频率、强度、脉冲重复频率等）和靶向策略的统一共识。
2. **证据级别有限**：现有临床证据主要来自小样本试验，尚缺乏大规模、多中心、随机对照试验的支持。
3. **长期安全性数据不足**：长期反复使用LIPUS的安全性和潜在风险仍需进一步评估。
4. **个体化治疗需求**：不同患者的疾病分期、症状特征和脑功能状态各异，需要探索个体化的刺激方案。

未来的研究应重点关注以下方向：
- 开展大规模、标准化的临床试验，建立LIPUS作为帕金森病疾病修饰疗法的精确方案。
- 深入探究LIPUS调控帕金森病病理过程的具体分子机制和信号通路。
- 优化可穿戴设备的设计，提高其便捷性和治疗效率。
- 结合神经影像学和生物标志物，建立个体化治疗方案的指导体系。

总体而言，LIPUS作为一种非侵入性、可重复、安全的神经调控技术，有望成为帕金森病治疗领域的重要补充或替代方案，其长期临床应用价值值得持续关注和深入研究。

然而，临床上使用LIPUS治疗帕金森病的相关研究仍然很少。我们认为，主要原因是帕金森病的神经环路病理存在显著的异质性；在靶点选择方面，LIPUS干预需要精确靶向基底节-丘脑皮层环路中的关键节点，而目前的超声治疗仍面临靶向精度不足的问题。因此，在调控靶点的选择、神经影像引导技术以及LIPUS参数的设定方面，仍具有巨大的研究潜力[40]。作为一种相对成熟的超声神经调控技术，高强度聚焦超声（HIFU）已应用于药物难治性震颤优势型帕金森病的临床治疗。依托磁共振成像（MRI）引导，该技术将超声能量聚焦于特定脑区，在短时间内将目标温度升高至组织损伤阈值，从而实现丘脑底核中间部腹侧核（Vim）、丘脑底核（STN）或壳侧苍白球（GPi）的选择性消融[21,41]。STN消融可减弱其异常的β频段振荡活动，从而降低GPi神经元的放电水平，缓解其对丘脑的过度抑制；而GPi消融则可直接或间接减少基底节输出核团对运动性丘脑的抑制性投射，从而改善运动皮层的激活状态[1,42]。HIFU的疗效已得到研究证实。研究人员发现，单侧Vim丘脑切开术可显著改善对侧肢体震颤，在75%的震颤优势型帕金森病患者中，震颤评分降低超过50%，疗效可维持术后6个月[43,44]。对于以显著单侧震颤和运动波动为特征的非对称性帕金森病患者，聚焦超声丘脑底核消融术（STN-FUS）也被证明可有效改善包括震颤在内的所有核心运动症状，其震颤控制效果与Vim丘脑切开术（Vim-FUS）相当[45]。尽管HIFU消融治疗帕金森病可产生即时效果，但其对神经核团和细胞的不可逆损伤可能导致构音障碍、步态不稳或治疗侧肢体无力等运动功能障碍[46]，以及感觉异常[47]、疗效波动[16]、一过性视力障碍和肌张力障碍[48,49]。相比之下，LIPUS通过低强度声波调控神经可塑性，不具有组织破坏性[50,51]。在定位方面，HIFU要求亚毫米级的精度；如定位出现偏差，治疗可能无效或引发并发症[49,52]；而LIPUS对靶向精度的要求较低，调控范围更广，对操作误差的容错性更高，且在参数调整方面具有更大的灵活性[53]。HIFU治疗后，患者必须定期接受MRI随访，以密切监测脑水肿和出血迹象[46,48]；而LIPUS治疗后，患者可立即恢复日常活动，无需特殊监测[50,51]。因此，两种超声范式在帕金森病治疗中均有效，但LIPUS在安全性、术后并发症及治疗后监测方面表现出优势。两种模式的具体比较总结于表1。

结论与展望
作为一种无创神经调控手段，LIPUS近年来逐渐受到帕金森病相关研究的关注。现有的基础研究成果表明，LIPUS可能通过调节神经元兴奋性、神经递质系统以及与神经炎症和氧化应激相关通路，来影响帕金森病的病理进程。然而，目前相关证据主要来源于动物实验和少量探索性临床研究。

关于生成式AI及AI辅助技术在撰写过程中使用的声明
在撰写过程中未使用生成式AI及AI辅助技术。

资助
本研究工作由浙江省智能康复与转化神经电子学重点实验室（资助编号：2024E10108）资助。

利益冲突
作者声明不存在利益冲突。

王宁鹏 | 杨洋 | 王觉涵 | 王大铭
浙江大学医学院附属第一医院康复医学科，杭州，311121，中国