第三届密码子使用会议：功能、机制与进化

《Biochemistry and Cell Biology》：Meeting report: 3rd Codon Usage Conference: Function, Mechanism and Evolution

　　

第三届密码子使用会议：功能、机制与进化于2026年5月31日至6月3日在加拿大蒙特利尔的魁北克国家图书馆与档案馆举行。本文提供了会议上所作报告的摘要，并讨论了该领域的主要进展。

论文主体内容总结

引言

第三届密码子使用会议于2026年5月31日至6月3日在加拿大蒙特利尔举行。这一双年度会议汇集了研究同义密码子选择如何影响翻译、mRNA代谢、蛋白质折叠以及基因组进化的研究人员。前两届会议分别于2022年和2024年在苏格兰爱丁堡举行，2026年的会议是该系列首次在英国以外举办。下一届会议计划于2028年5月在西班牙巴塞罗那召开。会议在蒙特利尔市中心的魁北克国家图书馆与档案馆主馆举行，共有来自21个国家的97名参与者出席。

密码子使用对肽合成和共翻译折叠的影响

Marina Rodnina描述了翻译如何通过定义明确的暂停点进行，这些暂停点与主要的共翻译折叠事件同时发生，表明翻译节律与折叠之间存在机械耦合。她的团队证明，改变同义密码子可以改变核糖体翻译减慢的位置，而干扰折叠也会改变核糖体暂停的模式，揭示了新生链与核糖体之间的双向通讯。Ed O'Brien讨论了一类由天然链缠结驱动的新定义的错误折叠。具有天然非共价套索缠结的蛋白质更容易被泛素化和降解，但大部分缠结错误折叠的蛋白质并未被清除，而是以接近天然的、可溶的错误折叠物种持续存在。O'Brien将这些发现与其实验室早期证明同义密码子替换可将新生蛋白分配到正确折叠状态与近天然错误折叠状态的研究联系起来。Felipe Otsuka描述了一种双报告系统，用于在全基因单密码子分辨率下绘制同义密码子替换如何影响折叠效率。在大肠杆菌基因DdlA中，稀有同义密码子提高了折叠效率和表达水平。Martin Bushell展示了DEAD-box解旋酶DDX6是复合物共翻译组装的关键调节因子，通过调节核糖体交通来实现。他的团队证明DDX6诱导的核糖体碰撞定位在mRNA上编码蛋白质相互作用结构域的位置，使新生链能够共翻译组装成复合物。Ivan Topisirovic讨论了METTL13依赖的翻译延伸因子eEF1A上赖氨酸55的二甲基化如何促进蛋白质合成和肿瘤发生。METTL13/eEF1AK55me2轴促进了摆动位置带有A或U的密码子的解码，优先增加了包括KRAS在内的几种促癌蛋白的合成。Sergej Djuranovic介绍了利用多聚赖氨酸进行RNA亲和纯化的技术，用于从有限起始材料中快速高效地分离核糖体及相关翻译机器。他还展示了翻译斜坡如何决定蛋白质合成效率的新发现。Ximena Zottig利用冷冻电镜鉴定了哺乳动物细胞裂解液中的eIF5模拟蛋白，并确定了其在48S预起始复合物中的结构。该蛋白结合48S复合物的A位点，稳定了扫描胜任的开放头部构象，强制实现了Kozak上下文依赖的起始密码子严谨性。Joshua Mendell展示了硒代半胱氨酸掺入UGA密码子的工作。全基因组筛选揭示硒蛋白生产受限于低效解码硒代半胱氨酸密码子处的核糖体碰撞，而减慢延伸可减少这些碰撞并提高硒蛋白产量。

稀有密码子在细胞质中影响mRNA翻译起始、稳定性和衰变

Haejeong Lee证明密码子、密码子对、氨基酸和氨基酸对共同以翻译依赖的方式调控mRNA稳定性。她利用机器学习量化了每个元件对mRNA半衰期的相对贡献。Maria Vera Ugalde讨论了核糖体质量控制组分如何在酵母中调节热应激下的细胞适应。诱导型HSP70基因SSA4的编码序列富含稀有密码子，这些密码子在热休克期间促进核糖体停滞和碰撞。Seyed Mehdi Jafarnejad展示了脊椎动物特异性RNA结合蛋白ZC3H7A和ZC3H7B结合富含A/U₃的非最优mRNA，并与这些转录本上的暂停核糖体结合。Osamu Takeuchi鉴定出RNA结合蛋白DHX29作为非最优密码子使用的传感器，调控人类细胞中的mRNA稳定性。Dan Pollard利用22个芽殖酵母分离株的自然等位基因变异，解析了塑造RNA稳定性、翻译效率和蛋白质丰度的转录本特性。Nahum Sonenberg发表了主旨演讲，追溯了他从发现eIF4E到阐明其与eIF4G和poly(A)结合蛋白相互作用的职业生涯，以及eIF4E活性受4E结合蛋白调控的机制。他描述了通过GIGYF2和4EHP抑制翻译起始的额外因子的最新工作，包括RISC复合物、ZC3H7A/ZC3H7B和泛素连接酶ZNF598。Qi Xie也在此主题上发表了未发表的工作。

病毒和寄生虫的翻译策略

Yi Liu展示了许多病毒mRNA富含稀有密码子，当其5'UTR被宿主5'UTR替换时表达不佳。病毒mRNA携带的5'UTR抑制闭环mRNA构象，转而强制执行线性构象。Anton Komar讨论了溶瘤病毒用于癌症治疗的应用。他的团队证明，溶瘤病毒基因组的密码子优化可以通过利用正常细胞与快速增殖细胞之间tRNA库和密码子使用的差异，增强癌症特异性病毒复制。Shira Weingarten-Gabbay展示了重叠开放阅读框在病毒基因组中普遍存在，传统注释大多遗漏了这一点，这对病毒序列中密码子使用和密码子优化的解释具有重要意义。Slavica Pavlovic Djuranovic和Elena Muscolino展示了冠状病毒和疟原虫中密码子使用的工作。

其他模式系统中的密码子使用研究

Patricia Clark展示了大肠杆菌中同义密码子替换对基因表达的影响可扩展到其所在基因之外，通过在开放阅读框中创建新的顺式调控元件来影响同一质粒上其他更远距离基因的表达。Naoyuki Sotta利用核糖体图谱显示低硫胁迫改变了拟南芥大量基因的翻译效率。Richard Wilson展示了稻瘟病菌通过不同途径分泌两类效应蛋白，其中s²U₃₄ tRNA修饰对于翻译AA结尾密码子富集的胞质效应蛋白mRNA是必需的。

tRNA生物学、修饰和氨酰化

Ilka Heinemann和Haissi Cui都展示了氨酰tRNA合成酶功能障碍与神经系统疾病的联系。David Garcia利用Nanopore直接RNA测序预测tRNA修饰。Abigail LaBella展示了酵母亚门超过4亿年的进化产生了tRNA序列和tRNA修饰酶库的显著多样性。Jake Klemm展示了动物发育中组织特异性tRNA调控的正在进行的工作。Ola Larsson发现tRNA修饰酶ELP3的缺失以前列腺癌细胞增殖受损，这可通过二密码子组合而非单密码子使用更好地解释。Britt Van Abeelen和Ya-Ming Hou也展示了相关未发表的工作。

密码子使用的计算和AI模型

Sara Rabhi介绍了CodonFM，这是一系列基于transformer的基础模型，在约1.3亿条编码序列上预训练，学习了同义密码子使用的上下文依赖性语法。Can Cenik描述了Ribo-ITP方法，可从单细胞和低输入样本中进行高质量、高覆盖度的翻译测量。他的团队开发了RiboNN深度神经网络，可直接从全长mRNA序列预测跨人和小鼠细胞类型的mRNA翻译速率。Susanne Bornel?v介绍了ARCTIC，一种在超过2000个真核物种编码序列上训练的编码序列语言模型。Liana Lareau探索了序列语言模型学习到的同义密码子约束。Fernando Bellido Molias利用合成GFP mRNA变体文库推导了跨人类细胞类型高效mRNA和蛋白质生产的规则，并证明了隐性剪接是合成基因中常见且未被充分认识的事件。Bojan Zagrovic展示了mRNA编码序列的核苷酸密度谱与它们编码的蛋白质的核苷酸亲和力谱相匹配。

分子进化如何塑造密码子使用

Hiroshi Akashi利用各种果蝇物种的全基因组群体基因组学研究弱进化力量如何影响密码子使用。Yitzhak Pilpel展示了人类和其他动物基因组如何进化其调控网络，使其像人造信息压缩设备一样运作。Fanny Pouyet和Tina Qiu展示了关于重组和GC偏向基因转换等非适应性力量塑造人类基因5'端GC含量和密码子使用的相关工作。Laurence Hurst提出了"不需要的转录本假说"，认为人类基因组产生大量来自转座元件的虚假转录本，细胞使用GC含量（尤其是第三密码子位置）作为区分需要的原生mRNA和不需要的mRNA的过滤器。Paul Lehner的演讲直接关联到Hurst的提议，强调了允许宿主细胞区分自身与非自身转录本的关键机制。Hong Cheng展示了PAXT介导的核RNA监视也靶向长链非编码RNA和错误加工的mRNA转录本，但一部分内含子多腺苷酸化转录本仍能逃逸核监视并被输出到细胞质。

结论

本次会议展示了密码子使用发挥生物学影响的多种背景。密码子选择的影响几乎贯穿mRNA及其蛋白质产物的整个生命周期：从核监视和输出，到翻译起始和延伸，再到新生多肽的折叠和亚细胞定位。许多机制的共同点是密码子使用的影响在序列层面归结为GC含量。另一个相关主题是细胞及其病原体似乎运行着相同基本策略的变体来区分需要和不需要的RNA。多个演讲还明确指出，密码子效应很少是单个密码子孤立作用的结果。密码子上下文，包括密码子对、二核苷酸身份和二密码子组合，反复被证明比任何单个密码子的身份更能预测生物学结果。tRNA本身被日益理解为一个动态调控的分子。核糖体停滞和碰撞不仅作为低效翻译的质量控制触发因素，而且作为一种主动使用的调控信号，在不同背景下被重新利用。密码子使用的分子进化起源同样多层次，反映了非适应性过程和真正选择性约束的复杂混合。该领域的工具包正在迅速变化，大规模序列到功能模型的共享反映了从单基因报告实验向全基因组和全转录组规模预测框架的更广泛转变。密码子和tRNA生物学现在直接涉及癌症、神经疾病、病毒疫苗设计、溶瘤病毒工程和作物病原体控制，标志着曾经被视为基础分子生物学的问题正迅速成为治疗干预的轴心。