基于夜间多导睡眠图中每个REM期前一睡眠阶段序列的改良分析用于识别发作性睡病检查候选者

《Sleep Medicine》：Modified sleep stage sequence analysis based on the stage immediately preceding each REM sleep period during nocturnal polysomnography to identify candidates for narcolepsy workup

　　

摘要 中枢性嗜睡障碍常在生命早期起病，并对教育、工作和社会功能造成沉重负担。1型发作性睡病（narcolepsy type 1, NT1）以orexin神经元缺失为特征，具有可靠的生物标志物——脑脊液hypocretin-1（CSF-HCRT1）缺乏，以及疾病特异性的临床特征猝倒。相比之下，2型发作性睡病（narcolepsy type 2, NT2）具有异质性，在临床上与NT1和特发性嗜睡（idiopathic hypersomnia, IH）均有重叠。目前的诊断标准高度依赖多次睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency test, MSLT），但其核心标准对发作性睡病缺乏特异性，且受睡眠不足和昼夜节律错位的影响。传统上，睡眠起始REM期（sleep-onset rapid eye movement periods, SOREMPs）仅通过其存在与否和数量进行评估；然而，Marti等人提出了睡眠阶段序列（sleep stage sequence, SSS）分析，即根据SOREMP之前的睡眠阶段模式对其进行分层分类。这些研究支持将SSS作为发作性睡病患者觉醒-REM控制不稳定的标志物。然而，传统的分层方法存在三个实际局限性：首先，它主要基于汇总的SOREMP数据，因此难以应用于SOREMP较少的疾病；其次，当应用于夜间多导睡眠图（nocturnal polysomnography, nPSG）时，由于熄灯至REM睡眠起始的间隔比MSLT更长，较深阶段往往占主导；第三，结果为每次记录单一标签，不易转换为定量阈值。 本研究提出一种改良的SSS方法，将分析窗口限制在每个非SOREMP夜间REM期之前单个30秒epoch，从而能够在相同条件下评估多个普通REM期，并将结果汇总为比值。研究人员对164例中枢性嗜睡障碍患者（NT1 39例、NT2 63例、IH 62例）和40例健康对照（healthy controls, HC）的nPSG数据进行了回顾性分析。在排除SOREMPs后，对每个夜间REM期起始前单个epoch的睡眠阶段进行评分；当该epoch为觉醒（wakefulness, W）或N1期时，该REM期被分类为SSS(W/N1)，并计算参与者水平的SSS(W/N1)比值。决策树分析结合REM睡眠潜伏期（REM sleep latency, REML）和SSS(W/N1)比值，用于推导识别发作性睡病检查候选者的实用规则。 在汇总的MSLT SOREMP数据中，改良方法保留了与传统SSS相同的组间数值排序（NT1 > NT2 > IH）。在排除SOREMPs的nPSG REM期中，W/N1前导REM期的汇总比例从NT1（31.4%）经NT2（14.0%）和IH（10.9%）到HC（5.8%）呈阶梯式下降。结合REML和SSS(W/N1)比值的模型产生的验证AUC（0.70 [0.68–0.74]）高于仅使用REML的模型（0.64 [0.63–0.67]）。最终推导出两条高特异性规则：规则A（REML < 40 min）的敏感性为23%，特异性为98%，阳性似然比（LR+）为13.42；规则B（SSS(W/N1)比值 ≥ 0.4且REML < 125 min）的敏感性为37%，特异性为97%，LR+为10.65。敏感性分析显示，纳入SOREMPs的模型与排除SOREMPs的模型性能几乎相同。SSS(W/N1)比值与觉醒指数（arousal index, ArI）的相关性在各组中均较弱。 改良的SSS方法基于nPSG上每个普通REM期之前的单个epoch，在排除SOREMPs后仍显示W/N1前导REM期汇总比例在发作性睡病谱系中呈阶梯式数值梯度。结合REML和参与者水平SSS(W/N1)比值的决策树分析产生的验证AUC高于单独使用REML，并为识别进一步发作性睡病检查候选者提供了两条高特异性规则的基础。这些发现表明，非SOREMP夜间REM期的转换值得关注，且SSS(W/N1)比值可直接从睡眠图中读取而无需额外软件，可作为分流患者进行确诊性发作性睡病检测的实用辅助标志物。然而，两条规则的敏感性均较低（规则A为23%，规则B为37%），限制了其作为人群筛查工具的使用，其临床定位是作为高特异性辅助手段，帮助医生识别需要进一步检查的候选者。

基于夜间多导睡眠图改良睡眠阶段序列分析识别发作性睡病检查候选者的研究解读

一、研究背景与问题

中枢性嗜睡障碍（central disorders of hypersomnolence）常于生命早期起病，对教育、工作和社交功能造成沉重负担。1型发作性睡病（narcolepsy type 1, NT1）以orexin神经元缺失为特征，具有可靠的生物标志物——脑脊液hypocretin-1（CSF-HCRT1）缺乏，以及疾病特异性的猝倒症状。相比之下，2型发作性睡病（narcolepsy type 2, NT2）具有高度异质性，在临床上与NT1和特发性嗜睡（idiopathic hypersomnia, IH）均存在重叠。当前诊断标准高度依赖多次睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency test, MSLT），但其核心标准对发作性睡病缺乏特异性，且受睡眠不足和昼夜节律错位影响，在NT2和IH中的重测信度有限。尽管CSF-HCRT1测量对NT1具有决定性意义，但该检查具有侵入性，在多数NT2患者中并未开展。随着orexin受体2激动剂的研发进展，准确识别发作性睡病患者的重要性日益凸显。因此，亟需可从常规夜间多导睡眠图（nocturnal polysomnography, nPSG）中提取的实用标志物，用于识别需进一步检查的候选者。

传统上，睡眠起始REM期（sleep-onset rapid eye movement periods, SOREMPs）仅通过存在与否和数量评估。Marti等人提出的睡眠阶段序列（sleep stage sequence, SSS）分析根据SOREMP之前的睡眠阶段模式进行分层分类，后续研究证实从觉醒（wakefulness, W）或N1期直接转换至REM期在发作性睡病中频繁出现，反映了觉醒-REM控制的不稳定性。然而，传统分层方法存在三个实际局限：其一，主要基于汇总的SOREMP数据，难以应用于SOREMP较少的疾病；其二，应用于nPSG时，因熄灯至REM起始间隔较长，较深睡眠阶段往往占主导；其三，结果为单次记录单一标签，不易转换为定量阈值。基于epoch的睡眠阶段转换分析虽能克服部分局限，但需要专用软件，难以在常规临床评分中应用。因此，需要一种简单、定量且可直接从睡眠图（hypnogram）读取的方法。

二、研究设计与方法

本研究由大阪大学医院睡眠医学中心和Kyotani诊所于2008至2018年间筛选250例因日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness, EDS）同时接受nPSG和MSLT的患者，排除86例后纳入164例患者（NT1 39例、NT2 63例、IH 62例）；另从164例健康志愿者中筛选40例健康对照（healthy controls, HC）。排除标准包括呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）≥5/h、MSLT平均睡眠潜伏期>8分钟、数据缺失或不符合ICSD-3诊断标准等。

研究提出的改良SSS方法将分析窗口限制在每个非SOREMP夜间REM期起始前单个30秒epoch。所有REM期均被识别，睡眠起始后15分钟内出现的SOREMPs从主要SSS计算中排除。当REM期前导epoch评分为W或N1期时，该REM期被分类为SSS(W/N1)，并在参与者水平计算SSS(W/N1)比值（即符合SSS(W/N1)分类的非SOREMP REM期占所有合格非SOREMP REM期的比例）。REM期的终止定义为随后出现>20分钟的连续非快速眼动睡眠。统计分析采用JMP Student Edition 18，使用决策树分析（CART类型）在70/30训练/验证划分下重复50次，以验证AUC作为主要判别性能指标，并强调特异性和阳性似然比（LR+）用于临床解释。

三、研究结果

参与者特征与睡眠研究发现： NT1组BMI和ESS最高，睡眠潜伏期（sleep latency, SL）和REM睡眠潜伏期（REM sleep latency, REML）显著短于IH和HC组，睡眠效率（sleep efficiency, SE）低于NT2和HC组，SOREMP频率和N1百分比高于其他各组。MSLT中SOREMP频率在NT1最高、IH最低，MSL和平均REM潜伏期（mean REM sleep latency, MREML）在NT1最短、IH最长。猝倒见于全部NT1患者，睡眠瘫痪、入睡幻觉和夜间睡眠中断在NT1中较NT2和IH更常见。

MSLT SOREMP上传统与改良SSS的比较： 在汇总的MSLT SOREMP数据中（NT1 127个、NT2 176个、IH 21个），传统方法下SSS(W/N1)频率在NT1为82.7%，高于NT2（47.2%）和IH（19.0%）；改良方法下NT1为87.4%，同样高于NT2（56.3%）和IH（28.6%）。两种方法均显示NT1 > NT2 > IH的数值排序。

排除SOREMPs后nPSG REM期上改良SSS的比较： 在排除SOREMPs的汇总nPSG REM期中（NT1 188个、NT2 314个、IH 294个、HC 172个），SSS(W/N1)频率在NT1最高（31.4%），显著高于NT2（14.0%）、IH（10.9%）和HC（5.8%）；NT2也高于HC。W/N1前导REM期在四组的前五个非SOREMP REM期顺序中均可见，NT1在各顺序中数值比例较高。参与者水平SSS(W/N1)比值中位数在NT1为0.25、NT2为0.00、IH为0.00、HC为0.00。SSS(W/N1)比值与觉醒指数（arousal index, ArI）的相关性在各组中均较弱，决定系数仅为0.003–0.084。

决策树模型推导的分类性能： 仅使用REML的模型验证AUC为0.64 [0.63–0.67]，加入排除SOREMPs的SSS(W/N1)比值后升至0.70 [0.68–0.74]。敏感性分析中纳入SOREMPs的模型验证AUC为0.70 [0.68–0.73]，与排除SOREMPs的模型配对差异为0.000。最终阈值经预设舍入规则确定为REML < 40分钟、REML < 125分钟和SSS(W/N1)比值 ≥ 0.4，组合为两条候选规则：规则A（REML < 40分钟）敏感性23%、特异性98%、LR+为13.42；规则B（SSS(W/N1)比值 ≥ 0.4且REML < 125分钟）敏感性37%、特异性97%、LR+为10.65。次要分析中，固定规则对NT1的判别性能呈一致梯度，对NT2最弱、对HC最强。

SSS(W/N1)比值阈值与夜间症状的关联： SSS(W/N1)比值 ≥ 0.4的患者中睡眠瘫痪（53.8% vs 36.2%）、入睡幻觉（61.5% vs 26.4%）和夜间睡眠中断（51.7% vs 27.8%）的数值频率均较高。粗分析中仅入睡幻觉在Bonferroni校正后显著（粗OR 4.46, p_adj = 0.003），但调整诊断类别后所有关联均不再显著。

四、讨论与结论

从病理生理角度看，W/N1至REM的转换可能反映orexin缺乏导致的觉醒-REM开关不稳定性，这与NT1中该模式的高频率一致。改良SSS方法在排除SOREMPs后仍显示该模式在普通夜间REM期持续存在，提示发作性睡病的觉醒-REM开关不稳定性不仅限于SOREMPs。排除SOREMPs的模型与纳入SOREMPs的模型性能几乎相同，可能是因为REML已捕获了定义夜间SOREMPs的早期REM起始信息；然而，仅基于非SOREMP REM期计算的比值加入REML后仍提高了验证AUC，表明普通非SOREMP夜间REM期携带REML未捕获的诊断信息。

该方法具有实际优势：仅评估单个前REM epoch，受熄灯至首个REM期间隔长度的影响较小，产生可量化的SSS(W/N1)比值，且无需额外软件即可通过睡眠图视觉检查应用。SSS(W/N1)比值与ArI的相关性较弱，表明与整夜ArI的关联有限，但不能排除REM起始前局部觉醒的影响。研究局限性包括回顾性设计、CSF-HCRT1未测量、汇总分析未考虑受试者内聚类、验证仍为内部验证、样本量特别是NT1较小、对睡眠不足和昼夜节律障碍的特异性未确立，以及两条规则敏感性较低（23%和37%）限制了其作为人群筛查工具的使用。

结论：改良SSS方法基于nPSG上每个普通REM期之前的单个epoch，在排除SOREMPs后仍显示W/N1前导REM期汇总比例在发作性睡病谱系中呈阶梯式数值梯度。结合REML和参与者水平SSS(W/N1)比值的决策树分析产生的验证AUC高于单独使用REML，并为识别进一步发作性睡病检查候选者提供了两条高特异性规则的基础。这些发现表明，非SOREMP夜间REM期的转换值得关注，且SSS(W/N1)比值可直接从睡眠图读取，可作为分流患者进行确诊性发作性睡病检测的实用辅助标志物。该方法的临床定位并非替代MSLT，而是在MSLT可及中心有限或腰椎穿刺接受度较低的地区，作为高特异性辅助手段帮助医生识别需进一步检查的候选者。未来需要前瞻性多中心研究验证改良SSS方法及推导阈值，纵向研究可能阐明SSS(W/N1)比值是否随治疗变化及其作为监测标志物的潜力。