3-[[4-(苄氨基)喹唑啉-2-基]氨基]苯磺酰胺，一种基于喹唑啉的 PDE5 抑制剂，通过多种机制诱导大鼠肠系膜动脉血管舒张

《Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology》：3-[[4-(Benzylamino)quinazolin-2-yl] Amino] Benzenesulfonamide, a Quinazoline-Based PDE5 Inhibitor, Induces Vasorelaxation in Rat Mesenteric Arteries via Multiple Mechanisms

　　我们合成了一系列N²,N⁴-二氨基喹喔啉衍生物，其中3-[[4-(苄氨基)喹喔啉-2-基]氨基]苯磺酰胺（化合物5）表现出强效的磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制活性。越来越多的证据表明，PDE5抑制是治疗周围血管疾病的一种有前景的策略。本研究旨在探究化合物5在大鼠肠系膜动脉中的舒张血管作用及其潜在机制。我们对化合物5进行了合成和纯化，并通过生物反应池法评估其血管活性。通过分子对接鉴定其潜在的分子靶点。化合物5（0.0001–30?μM）诱导苯肾上腺素（PE）预收缩的肠系膜动脉舒张（EC₅₀?=?0.76?±?0.29?μM；E_max?=?95.6%?±?1.1%）。去除内皮（EC₅₀?=?5.24?±?0.98?μM）及L-NAME（eNOS抑制剂）均减弱了其舒张作用。化合物5增强了硝酸甘油引起的舒张作用，支持其通过PDE5抑制调节NO–sGC–cGMP通路。伊贝毒素（BK_Ca阻断剂）减少了舒张作用，而4-氨基吡啶（K_V阻断剂）和格列本脲（K_ATP阻断剂）则无影响。化合物5抑制了通过受体操纵的Ca²⁺通道（ROCCs）介导的细胞外Ca²⁺内流以及α₁-肾上腺素能受体激活引起的血管收缩。分子对接为PDE5A、BK_Ca通道和α₁-肾上腺素能受体作为潜在靶点提供了定性支持。总之，5通过eNOS/NO/cGMP信号通路、BK_Ca通道激活以及ROCCs和α₁-肾上腺素能受体的抑制，在阻力动脉中诱导强效的血管舒张，支持其作为周围血管疾病治疗候选药物的潜力。**图形摘要**（图像描述不可用）磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制已成为治疗周围血管疾病的一种有前景的策略。我们合成了3-[[4-(苄氨基)喹喔啉-2-基]氨基]苯磺酰胺（化合物5），一种基于喹喔啉的PDE5抑制剂，并证明5通过多种机制舒张大鼠肠系膜动脉，包括增强一氧化氮（NO）/cGMP通路、激活BK_Ca通道以及抑制受体操纵的Ca²⁺通道和α₁-肾上腺素能受体。分子对接支持PDE5A、BK_Ca和α₁-肾上腺素能受体作为潜在靶点。这些发现表明，5可能是周围血管功能障碍的有前景的治疗候选药物，值得在体内模型中进一步评估。**利益冲突声明**作者声明不存在利益冲突。**数据可用性声明**数据可在请求后提供。