《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Multimodal Characterization of APOE ε4-Associated Neurovascular Heterogeneity Using Retinal, Plasma, and Neuroimaging Biomarkers in Alzheimer's Disease
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背景：生物学异质性仍是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）中的重大挑战，即使在生物标志物确诊的患者中也如此。载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4, APOE ε4）等位基因与更高的淀粉样蛋白负荷、神经退行性变及血管
背景：生物学异质性仍是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）中的重大挑战，即使在生物标志物确诊的患者中也如此。载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4, APOE ε4）等位基因与更高的淀粉样蛋白负荷、神经退行性变及血管功能障碍相关。本研究探讨了视网膜微血管成像能否提供超越血浆和神经影像生物标志物的补充信息，以表征生物学定义的AD中与APOE ε4相关的神经血管异质性。
方法：84名淀粉样蛋白阳性的AD患者接受了彩色眼底照相（color fundus photography）、扫频源光学相干断层扫描血管成像（swept-source optical coherence tomography angiography, OCTA）、血浆生物标志物评估、淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（amyloid positron emission tomography）及磁共振成像（magnetic resonance imaging）。研究人员采用广义估计方程（generalized estimating equations, GEE）比较了APOE ε4携带者与非携带者之间的视网膜血管参数。通过最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归识别候选多模态生物标志物，随后进行多变量逻辑回归以评估视网膜生物标志物在多模态表型分型模型中的增量贡献。
结果：与非携带者相比，APOE ε4携带者的视网膜浅层血管复合体（superficial vascular complex, SVC）和深层血管复合体密度显著降低，视网膜血管分形维数减少，淀粉样蛋白PET标准化摄取值比升高，骨架化平均弥散率峰宽增加，海马体积缩小（所有p < 0.05）。经惩罚特征选择后，视网膜SVC密度与淀粉样蛋白负荷、海马体积和白质微结构损伤一起仍与APOE ε4状态独立相关。与单独使用神经影像生物标志物相比，加入SVC适度改善了多模态模型的区分度和校准度。
结论：视网膜微血管改变与生物标志物确诊的AD中APOE ε4相关的生物学异质性相关联。视网膜血管成像可提供超越既定血浆和神经影像生物标志物的补充信息，可能增强神经血管表型的多模态表征，而非作为基因检测的替代手段。
研究背景与目的
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的生物学定义基于β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）沉积、tau病理和神经退行性变，然而即便在生物标志物确诊的患者中，疾病表现仍存在显著的生物学异质性，尤其在血管受累方面。载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4, APOE ε4）等位基因是散发性AD最强的常见遗传风险因子，不仅加速淀粉样蛋白积累和神经退行性变，还导致内皮功能障碍、血脑屏障损害和小血管损伤，提示其通过神经退行性和血管双重途径影响疾病表型。现有的多模态生物标志物——包括淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（amyloid PET）、海马体积、扩散张量成像衍生的骨架化平均弥散率峰宽（peak width of skeletonized mean diffusivity, PSMD）以及血浆Aβ42/40和磷酸化tau——虽已大幅提升AD的生物学表征，但对伴随APOE ε4相关血管功能障碍的外周微血管改变提供的信息有限。视网膜因与大脑共享胚胎起源、微血管结构和生理特性，成为评估系统性神经血管完整性的独特窗口。因此，本研究旨在探究APOE ε4携带者是否呈现以视网膜微血管异常、小血管疾病（small vessel disease, SVD）完整性受损、神经退行性变和淀粉样蛋白病理为特征的独特多模态神经血管表型，并评估视网膜血管指标在既定血浆和神经影像生物标志物之外的增量贡献。
研究方法概述
研究人员从温州医科大学附属第一医院老年医学科的前瞻性观察性研究中纳入84名经Aβ PET确认阳性的AD患者（2025年9月至2026年1月），排除其他痴呆亚型、眼部疾病、严重血管疾病及恶性肿瘤。所有参与者接受标准化3.0T磁共振成像（包括T1加权、扩散张量成像序列用于计算海马体积和PSMD）、1?F-Flobetapir PET/CT扫描（以 cerebellar cortex为参照计算标准化摄取值比SUVR）、晨间静脉血采集（采用化学发光免疫分析系统定量血浆Aβ42、Aβ40、p-tau181、p-tau217和神经丝轻链NfL）、彩色眼底照相（提取视网膜血管分形维数FD）以及扫频源光学相干断层扫描血管成像（OCTA，6×6 mm黄斑区扫描，自动分层获取浅层血管复合体SVC和深层血管复合体DVC密度）。统计上采用广义估计方程（GEE）比较APOE ε4携带者与非携带者的组间差异，并通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归筛选候选预测特征，再构建多变量逻辑回归模型评估独立关联及视网膜指标的增量价值。
研究结果
3.1 基线特征：共84名AD患者纳入分析，平均年龄67.35±6.56岁，男性占32.14%，中位病程3年。APOE ε4携带者与非携带者各42人，两组在年龄、性别、教育年限和血管危险因素负担上无显著差异。
3.2 中枢神经影像生物标志物：APOE ε4携带者的全脑皮层淀粉样蛋白PET SUVR显著高于非携带者（p<0.001）；经颅内体积校正后的海马体积更小（p<0.001）；反映弥漫性小血管相关白质损伤的PSMD显著升高（p<0.001）。额外调整高脂血症和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分后，上述差异仍显著（均p<0.001）。
3.3 血浆生物标志物：APOE ε4携带者血浆Aβ42水平更低、磷酸化tau浓度更高（p<0.05）；神经丝轻链（NfL）在协变量调整后无显著组间差异。额外调整病程和MoCA后，Aβ42（p<0.001）和p-tau217（p=0.001）差异仍显著。
3.4 视网膜血管测量：APOE ε4携带者的眼底血管分形维数（FD）显著更低（1.35±0.08 vs. 1.26±0.11, p<0.001），SVC密度（40.84%±3.21% vs. 33.83%±4.24%, p<0.001）和DVC密度（51.06%±3.55% vs. 45.06%±8.30%, p<0.001）均显著降低。额外调整高脂血症、病程和MoCA后，SVC（p<0.001）、DVC（p<0.001）和FD（p=0.003）差异仍显著。
3.5 多变量建模与特征选择：LASSO回归从临床信息中筛选出10个非零系数特征，包括血浆Aβ42、Aβ42/40、p-tau217、PSMD、淀粉样蛋白PET SUVR、海马体积、内侧颞叶萎缩（MTA）评分、视网膜FD、SVC和DVC。在额外调整高脂血症、病程和MoCA的敏感性分析中，PSMD（OR=7.693, p=0.017）、SVC（OR=0.123, p=0.017）、SUVR（OR=5.228, p<0.001）和海马体积（OR=0.110, p=0.004）仍与APOE ε4状态独立相关。
3.6 列线图开发：多变量逻辑回归显示PSMD（OR=4.255, p=0.028）、SVC（OR=0.121, p=0.024）、SUVR（OR=5.206, p<0.001）和海马体积（OR=0.153, p=0.005）是基因型相关生物学变异的独立贡献因素。仅含神经影像指标的模型C指数为0.904（Bootstrap校正后0.861），加入SVC后C指数升至0.954（Bootstrap校正后0.932）。校准曲线显示良好一致性（Hosmer-Lemeshow检验p=0.250），决策曲线分析表明联合模型在广泛阈值概率范围内净临床获益更高。
3.7 列线图区分APOE ε4携带者与非携带者的概率：受试者工作特征（ROC）分析显示，神经影像模型AUC为0.902，SVC单独AUC为0.855，而神经影像联合SVC的AUC达0.951（灵敏度85.2%，特异度96.0%），证实视网膜生物标志物的增量价值。
讨论与结论
讨论指出，APOE ε4携带者在淀粉样蛋白PET SUVR、PSMD和海马体积上的差异支持该等位基因通过多条生物学通路影响AD表型，而视网膜微血管异常的并发发现提示血管改变在大脑和视网膜微血管床同时发生。视网膜SVC密度在调整既定神经影像指标后仍与APOE ε4状态独立关联，其加入适度提升了多模态模型性能，表明视网膜成像捕获了常规标志物未能完全反映的血管异质性成分。尽管携带者基线认知较差，但调整认知表现后视网膜变化仍显著，支持结果的稳健性。研究局限性包括单中心中等样本量、横断面设计无法推断因果关系、残余混杂可能等。结论：在生物标志物确诊的AD中，视网膜微血管改变与APOE ε4相关的生物学异质性相关联。视网膜SVC密度提供了超越既定血浆和神经影像生物标志物的补充信息，适度改善了对基因型相关神经血管表型的多模态表征。这些发现支持视网膜血管成像作为非侵入性补充生物标志物在研究AD血管贡献中的作用，并为未来纵向研究评估视网膜成像作为疾病进展、治疗反应和精准表型分型标志物奠定了基础。
