HALP评分在接受根治性胃切除术的超高龄胃癌患者中的预后意义与临床稳健性：多中心回顾性队列研究

《Annals of Gastroenterological Surgery》：Prognostic Significance and Clinical Robustness of the HALP Score in Super-Elderly Patients Undergoing Curative Gastrectomy for Gastric Cancer: A Multicenter Retrospective Cohort Study

　　

背景：超高龄（年龄≥80岁）胃癌（GC）患者的管理已成为日益重要的临床问题。研究人员旨在评估术前“血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞和血小板”（HALP）评分的预后意义；该评分可能同时反映肿瘤相关和宿主相关状况，研究对象为超高龄GC患者。
方法：本研究纳入10家医院中接受GC根治性胃切除术的507例超高龄患者。HALP评分按血红蛋白×白蛋白×淋巴细胞/血小板计算。研究人员评估了HALP评分的预后意义和临床稳健性。
结果：术前HALP评分范围为1.628至289.201（中位数50.795）；基于受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析，预测总体生存（overall survival，OS）的最佳截断值为42.382。多因素分析识别男性、术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平高、表现状态（performance status，PS）差、pT3/4、pN(+)和低HALP评分（风险比[hazard ratio，HR] 2.23；95%置信区间[confidence interval，CI] 1.63–3.04；p < 0.001）为不良OS的独立危险因素。研究人员通过四分位数、连续变量、留一中心法和亚组分析证明了HALP评分预后意义的稳健性。此外，低HALP评分与更差的癌症特异性生存（cancer-specific survival，CSS）（HR 2.08）和其他原因死亡（other-cause mortality）（HR 2.39）独立相关，提示HALP评分可能反映超高龄GC患者的肿瘤相关和宿主相关状况。
结论：HALP评分似乎是临床有用且稳健的预后生物标志物，可能有助于接受根治性胃切除术的超高龄GC患者的预后分层和临床决策。

研究背景与问题：胃癌（gastric cancer，GC）是全球第五常见恶性肿瘤，年发病约968 000例、死亡约660 000例。人口快速老龄化使超高龄患者（super-elderly patients，年龄≥80岁）GC管理日益重要。该人群常合并多病、营养不良、衰弱和免疫功能受损，围术期并发症及其他原因死亡风险较高，预后决定因素可能不同于年轻患者；因此除肿瘤因素外，采用简单指标反映患者总体状况进行风险分层尤为重要。近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、系统性免疫炎症指数（systemic immune inflammation index，SII）和预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）等血液学指标受到关注，但各指标仅反映系统性状况的有限方面；HALP评分（hemoglobin, albumin, lymphocyte, and platelet score）整合血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞和血小板，可同时反映贫血、营养状态、免疫能力及炎症或凝血活性。既往HALP研究多包含较年轻和中老年人群，针对≥80岁超高龄GC患者的证据仍少；且该人群其他原因死亡发生率高，少有研究在考虑竞争风险下评估其预后价值。为此，研究人员开展多中心回顾性队列研究，评估术前HALP评分在接受根治性胃切除术（curative gastrectomy）的超高龄GC患者中的预后意义，并评估其一致性和临床稳健性。研究结论为低HALP评分是OS和无复发生存（relapse-free survival，RFS）的独立不良预后因素，并与CSS和其他原因死亡独立相关，可能同时反映肿瘤和宿主状况，是有用且稳健的预后生物标志物，可辅助预后分层和临床决策。

关键技术方法：研究人员在10家日本京都机构（2008年1月至2020年12月）开展多中心回顾性队列研究，纳入年龄≥80岁、病理诊断GC、pStage I–III、接受根治性切除且电子病历可及者；排除新辅助化疗、非根治性切除（R1/R2）、多原发同步肿瘤、残胃癌和急诊手术，最终507例。术前约1个月血生化计算HALP＝血红蛋白（g/L）×白蛋白（g/L）×淋巴细胞（10⁹/L）/血小板（10⁹/L）。采用ROC确定截断值，Kaplan–Meier法和log-rank检验比较生存，Cox比例风险模型行单因素和多因素分析；并以四分位、连续变量、留一中心、亚组、病因特异Cox、Fine–Gray竞争风险、Schoenfeld残差和Harrell's C-index验证稳健性，与NLR、SII、PNI比较。

研究结果：
3.1 临床病理特征：最终纳入507例，中位年龄83岁，男321例（63.3%）、女186例（36.7%）；pT3/T4 228例（45.0%），pN(+) 227例（44.8%）；HALP中位50.795（1.628–289.201）；269例符合辅助化疗而仅50例接受，其中48例为S-1等单药；中位随访42.4个月。基线比较显示低HALP组年龄更大、女性更多、PS更差、美国麻醉医师协会体能状态（American Society of Anesthesiologists physical status，ASA-PS）更高、D2淋巴结清扫更多、病理T更晚期。
3.2 ROC曲线分析：通过ROC分析确定预测5年OS的HALP最佳截断值为42.382（敏感度69.9%、特异度60.5%、曲线下面积[area under the curve，AUC] 0.646、Youden指数0.304）；5年RFS截断值一致；NLR和SII截断值分别为3.516和562.270。
3.3 HALP评分与临床病理因素的关系：按截断值分组后，低HALP与年龄大、女性、PS差、ASA-PS高、D2清扫及更晚期pT相关，与其他临床病理参数无显著关联。
3.4 生存分析：Kaplan–Meier分析显示低HALP组5年OS率37.0%，低于高HALP组的70.3%（p < 0.001）；多变量Cox分析校正后，低HALP为OS独立危险因素（HR 2.23，95% CI 1.63–3.04，p < 0.001），男性、高CEA、PS≥2、pT3/4、pN(+)亦为独立因素。低HALP组5年RFS率36.3%，低于高HALP组的67.6%（p < 0.001），低HALP为RFS独立不良因素（HR 2.01，95% CI 1.50–2.70）。仅用术前变量模型时，低HALP仍与差OS相关（HR 2.43，95% CI 1.76–3.35）。
3.5 HALP评分按四分位数和连续变量分析的预后影响：通过四分位分析显示低四分位患者OS和RFS更差（均p < 0.001）；连续变量多变量分析显示HALP每降低10分死亡风险增加（HR 1.08，95% CI 1.04–1.13），提示其预后价值不依赖二分化。
3.6 留一中心法稳健性分析：逐一排除各参与中心后，低HALP的HR持续升高，提示其预后影响不由单一中心驱动。
3.7 HALP评分预后影响的亚组分析：按性别、PS、胃切除范围、pT、pN和组织学类型分层，低HALP均与更差OS相关，未见明显异质性。
3.8 比例风险假设评估：Schoenfeld残差分析未显示HALP对OS、RFS、CSS或其他原因死亡存在明确时间依赖效应；部分比较模型可见非比例风险证据。
3.9 HALP评分与癌症特异性死亡和其他原因死亡的关系：病因特异Cox分析显示低HALP独立与更差CSS（HR 2.08，95% CI 1.30–3.34，p＝0.003）和其他原因死亡（HR 2.39，95% CI 1.58–3.62，p < 0.001）相关，其他原因死亡的数值关联更强；Fine–Gray竞争风险校正后仍显著（CSS亚分布风险比[subdistribution hazard ratio，SHR] 1.71，95% CI 1.05–2.78；其他原因死亡SHR 2.18，95% CI 1.45–3.28）。以ASA-PS替换PS后，低HALP仍与OS（HR 2.28，95% CI 1.67–3.11）、CSS（HR 1.94，95% CI 1.21–3.12）和其他原因死亡（HR 2.75，95% CI 1.81–4.16）相关。
3.10 与其他炎症和营养生物标志物的比较：NLR、SII、PNI与OS和RFS有显著关联，但多变量分析中HALP的预后关联更强；需谨慎解读，因NLR和SII截断值由本队列ROC确定，PNI采用既往常用截断值40。
3.11 模型判别分析：多变量临床病理模型Harrell's C-index为0.720（95% CI 0.686–0.754），加入HALP后升至0.741（95% CI 0.708–0.774），ΔC-index为0.021（p＝0.019），提示HALP提供增量预后信息。

讨论部分总结：该研究主要发现低术前HALP评分与超高龄GC根治性胃切除患者的不良OS和RFS独立相关；HALP预后意义在校正已建立临床病理因素及仅用术前变量后仍存在。HALP由血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞和血小板组成，分别对应贫血、营养、免疫及炎症或凝血；超高龄人群的衰弱、肌少症、慢性炎症、营养不良和免疫衰老可影响术后恢复和长期生存，故整合多系统状况的HALP可能更全面反映其病理生理状态。研究优势包括多角度稳健性分析（四分位、连续变量、留一中心、亚组、Schoenfeld残差）、病因特异和竞争风险分析、以ASA-PS替换PS后的敏感性分析，以及参与机构共享基于日本胃癌治疗指南（Japanese Gastric Cancer Treatment Guidelines，JGCTG）的治疗政策，降低机构异质性；HALP还与NLR、SII、PNI比较显示更强预后关联。但HALP的AUC为0.646，判别能力有限，不应作为单独预后工具，而应作为补充已建立临床病理因素的辅助生物标志物；加入HALP后C-index增幅小但统计显著，且HALP可由常规术前血液检查简便计算、无额外成本。局限性包括回顾性设计的选择偏倚、参与机构均位于日本单一地区、未用经验证衰弱量表/体成分肌少症评估/营养评估工具/综合老年评估直接评估相关状况、辅助化疗按患者情况个体化而非随机分配导致残余混杂、HALP截断值来自同一队列ROC分析可能过拟合且未行外部验证。

研究结论翻译：这项多中心回顾性队列研究显示，术前HALP评分与接受GC根治性胃切除术的超高龄患者的生存结局独立相关。HALP评分的预后意义在多项稳健性分析中保持一致。此外，HALP评分可能反映超高龄GC患者的肿瘤相关和宿主相关状况。HALP评分似乎是接受根治性胃切除术的超高龄GC患者临床有用且稳健的预后生物标志物。