《Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology》：Opioid Prescribing Changes in Advanced Cancer Before and After Withdrawal of Hydromorphone Slow-Release Tablets
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目的：澳大利亚阿片类药物供应的持续中断引发了对其癌症疼痛管理影响的持续担忧。氢吗啡酮缓释（SR）片从澳大利亚市场的撤出给晚期癌症疼痛管理带来了挑战。本研究旨在确定这一事件如何影响晚期癌症患者中替代性缓释阿片类药物的使用情况。
方法：在一家四级癌症中心开展了一项
目的：澳大利亚阿片类药物供应的持续中断引发了对其癌症疼痛管理影响的持续担忧。氢吗啡酮缓释（SR）片从澳大利亚市场的撤出给晚期癌症疼痛管理带来了挑战。本研究旨在确定这一事件如何影响晚期癌症患者中替代性缓释阿片类药物的使用情况。
方法：在一家四级癌症中心开展了一项回顾性队列研究，比较了氢吗啡酮SR片停产公告发布前与正式停产后两个12个月期间的阿片类药物处方模式。研究人员分析了在每个研究期间首次就诊于该中心的不可治愈晚期或转移性癌症成年患者的住院及门诊处方数据。
结果：共纳入2856例患者（氢吗啡酮SR停产前组* n * = 1475例，停产后组* n * = 1381例）。氢吗啡酮SR撤市后，阿片类药物处方模式发生了转变。美沙酮的使用率略有上升（校正后比值比[aOR] 1.42，* p * = 0.07），同时其中位剂量翻倍（45 mg vs. 22.5 mg；* p * = 0.005）。吗啡的使用率下降（aOR 0.69，* p * < 0.001），但其每日口服吗啡等效剂量（OMEDD）增加了约20%（95%置信区间 1.01–1.37）。他喷他多（aOR 1.40，* p * = 0.01）和丁丙诺啡（aOR 1.37，* p * < 0.001）的处方频率增加，但未伴随相应的剂量升高。
结论：氢吗啡酮SR撤市后，美沙酮的使用频率增加且其中位剂量翻倍。需要纳入全国数据集的研究来阐明阿片类药物供应中断的更广泛影响。这些发现表明，可能需要重新审视美沙酮在临床实践中的地位，并可能需加强临床医生关于其安全有效使用的培训重点。
论文解读文章
研究背景与研究问题
中度至重度癌痛影响着大多数晚期癌症患者，超过50%的晚期癌症患者在病程中会接受强阿片类药物治疗。在澳大利亚，共有九种阿片类药物可用于疼痛管理。然而，近年来多种阿片类药物制剂相继被撤市或遭遇临时供应中断，其中氢吗啡酮缓释（SR）片的永久性撤市尤为引人关注。氢吗啡酮是一种半合成阿片类药物，其效力约为吗啡的5至10倍，在国际上被广泛用于治疗中度至重度癌痛，尤其是在其他SR阿片类药物无效或不适用时作为重要的二线或后续选择。该药于2022年11月被宣布预期撤市，并于2023年4月30日正式生效。此次撤市预计将严重影响背景镇痛的治疗，迫使许多病情稳定的患者转换至其他阿片类药物，并阻止其他患者获得这一对严重疼痛可能有效的治疗选项。尽管三个国家级专业组织强调了此次损失的重要性并倡导改善阿片类药物可及性，但关于处方实践具体如何变化，以及这些变化如何影响癌痛管理的证据仍然有限。因此，本研究旨在确定氢吗啡酮SR片撤市如何改变一家大型四级癌症中心晚期癌症患者替代性SR阿片类药物的处方模式。
研究方法概述
这是一项在单一四级癌症中心开展的回顾性队列研究。研究人员比较了与氢吗啡酮SR撤市相关的两个时间段：药品停产公告发布前的12个月（2021年11月1日至2022年11月1日）和药品无法获取后的12个月（2023年4月30日至2024年4月30日）。研究对象为在上述时间段内首次就诊于该中心的不可治愈晚期或转移性癌症成年患者。研究人员通过医院配药数据库识别被处方SR阿片类药物的患者，涵盖吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬太尼、丁丙诺啡、他喷他多和美沙酮。患者人口统计学数据包括年龄、性别和原发癌症类型。统计分析采用描述性统计、秩和检验、Fisher精确检验、线性回归和逻辑回归等方法，并对年龄、性别和癌症类型进行了校正。阿片类药物剂量统一换算为口服吗啡等效每日剂量（oMEDD）。
研究结果
3.1 基线特征
共评估了2856份患者记录，均匀分布在两个时期。两组患者的中位年龄分别为62岁和61岁，男性比例略高。停药前组在研究期间死亡的患者比例更高（57% vs. 43%）。两组在癌症类型分布上也存在差异，停药前组肉瘤和血液系统恶性肿瘤患者更多，而头颈部癌症患者较少。
3.2 阿片类药物使用频率
氢吗啡酮SR撤市后，观察到阿片类药物处方模式的显著变化。他喷他多的使用率显著增加（校正后比值比[aOR] 1.40, p = 0.01），贴剂的总使用率也显著增加（aOR 1.34, p < 0.001），这主要源于丁丙诺啡使用率的上升（aOR 1.37, p < 0.001）。美沙酮的使用率也有适度增加（aOR 1.42, p = 0.07）。相反，吗啡的使用频率显著下降（aOR 0.69, p < 0.001）。芬太尼和羟考酮的使用率在两个时期之间无显著差异。亚组分析显示，住院患者中贴剂和他喷他多的使用增加更明显，而门诊患者中贴剂和丁丙诺啡的使用增加最为显著。
3.3 阿片类药物剂量与给药途径
美沙酮的剂量在停药后显著增加，中位oMEDD从22.5 mg升至45 mg（p = 0.005），其在所有阿片类药物中的剂量排序从第五位跃升至第二位。未校正分析显示，美沙酮的日均oMEDD增加了约50%。吗啡的日均oMEDD也增加了近20%（95% CI 1.01–1.37）。然而，在校正年龄、性别和癌症类型后，这些剂量差异的显著性有所降低。丁丙诺啡、羟考酮、他喷他多和芬太尼的剂量在两个时期之间保持稳定。值得注意的是，停药前使用氢吗啡酮SR的患者（占5.8%）其剂量远高于其他阿片类药物（中位oMEDD 120 mg vs. 30 mg），且这些患者中男性、肉瘤和肺癌患者比例更高，死亡率也极高（91%）。
讨论与结论总结
讨论部分核心观点：研究认为，这是首个探讨氢吗啡酮SR撤市后阿片类药物使用变化的研究。结果显示，他喷他多和丁丙诺啡使用频率的增加主要发生在阿片类药物需求量较低的患者中，它们更多地被用作一线或早期用药，而非高剂量背景镇痛药的替代品。相比之下，美沙酮在使用频率和剂量上的双重增加，表明它可能被优先用于“替换”高剂量的氢吗啡酮，作为难治性癌痛的后续治疗选择。美沙酮因其独特的NMDA受体拮抗和单胺再摄取抑制等药理特性，在治疗某些类型的疼痛方面具有优势，但其复杂的药代动力学和个体间反应差异也要求临床使用时必须谨慎。研究指出，此次观察到的美沙酮使用增加，得益于该四级中心内嵌的专业姑息治疗团队的支持，这强调了早期姑息治疗介入和安全启动美沙酮的重要性。此外，研究中氢吗啡酮的高剂量使用现象也引发了对现行等镇痛换算比的质疑，认为常用的吗啡与氢吗啡酮1:5的比例可能基于薄弱证据，且非双向适用。
研究结论翻译：总而言之，这项研究初步揭示了阿片类药物供应中断对处方行为产生的意外后果，包括对美沙酮——一种需要专科知识和密切监测的复杂阿片类药物——依赖性的增加。它也凸显了癌痛管理对药物可用性波动的脆弱性，强化了确保基本阿片类药物稳定供应的必要性。虽然他喷他多和丁丙诺啡的使用更为频繁，但它们的应用主要局限于阿片类药物需求较低的患者。现在需要对国家数据集进行审查，以阐明近期阿片类药物供应中断的更广泛影响，并了解这些干扰如何在更大范围内影响阿片类药物的使用。此类工作对于确保癌痛管理中基本阿片类药物的稳定获取、支持日常实践中安全有效的阿片类药物处方、以及指导未来的倡导工作和临床医生培训至关重要。
