低剂量阿司匹林预防胎盘母体血管灌注不良（MVM）分层的复发性自发性早产：随机试验二次分析

《BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology》：Low-Dose Aspirin in the Prevention of Recurrent Spontaneous Preterm Birth Stratified by Placental Maternal Vascular Malperfusion: Secondary Analysis of a Randomized Trial

　　

目的：评价低剂量阿司匹林对既往自发性早产（preterm birth, PTB）胎盘中存在母体血管灌注不良（MVM）征象女性复发性PTB的预防效果。设计：APRIL研究的二次分析。设置：APRIL研究在荷兰34个中心开展，评价低剂量阿司匹林与安慰剂对自发性PTB后复发性PTB的预防作用。研究人群：参与APRIL研究、有自发性PTB史且既往自发性PTB胎盘组织学报告可获得的女性。方法：从参与中心检索胎盘组织学报告，并按阿姆斯特丹标准（Amsterdam criteria）定义的MVM存在情况进行分类。主要结局指标：复发性PTB。结果：41.3%（160/387）的参与者可获得既往自发性PTB的胎盘组织学报告，MVM见于27.5%（44/160）。在MVM参与者中，阿司匹林组复发性PTB发生率为4.2%（1/24），安慰剂组为45.0%（9/20）（相对危险度（RR）0.09；95%置信区间（CI）0.01–0.43；p = 0.02）。在无MVM参与者中，阿司匹林组PTB发生率为29.3%（17/58），安慰剂组为17.2%（10/58）（RR 1.70；95% CI 0.87–3.56；p = 0.13）。结论：在有自发性PTB史且胎盘中存在MVM征象的女性，即血管介导亚组中，后续妊娠使用低剂量阿司匹林与复发性PTB发生率较低相关。

论文解读
研究背景与问题：早产（preterm birth, PTB）是全球新生儿发病和死亡首位原因，每年约1340万婴儿早产，存活者短期和长期疾病风险增加；孕酮和宫颈环扎等预防后仍有较多早产。约2/3 PTB为自发性，1/3为诱导性（主要因子痫前期或胎儿生长受限）。自发性PTB病因复杂多因素，涉及宫内感染和炎症、子宫过度扩张、宫颈机能不全；近年子宫胎盘缺血受到重视，与子痫前期有相似性。胎盘母体血管灌注不良（MVM）是与子痫前期和胎儿生长受限相关的组织学诊断，也见于相当比例自发性PTB胎盘，提示血管介导亚组。该认识为阿司匹林干预提供依据；低剂量阿司匹林（乙酰水杨酸60–150 mg/日）可降低子痫前期和总PTB，并可能降低自发性PTB。APRIL试验评估既往自发性PTB女性，但把握度不足，总体PTB非显著降低；且与既往PTB孕周存在交互，既往<30周者总PTB较低，可能反映不同机制。胎盘组织学可分炎症性病变和MVM；研究人员假设低剂量阿司匹林可降低既往自发性PTB胎盘中MVM女性的复发性PTB，故对APRIL行二次分析，为复发性自发性PTB预防提供新见解。

研究人员开展的研究、结论及意义：本研究为APRIL未预设二次分析，基于既往自发性PTB胎盘组织学。APRIL为荷兰34中心多中心随机双盲安慰剂对照试验（2016–2019），纳入≥18岁单胎、既往22–37周自发性PTB女性；排除既往诱导性PTB、其他阿司匹林指征、血小板减少/血小板病及重大胎儿畸形（史）。每日阿司匹林80 mg或安慰剂，孕8–16周至36周；主要结局<37周复发性PTB。本分析纳入有既往胎盘组织学报告者，按Amsterdam标准分类MVM（胎盘梗死、远端绒毛发育不良、绒毛成熟加速或蜕膜动脉病之一；单纯胎盘发育不良不视为MVM）。结论：既往自发性PTB且胎盘MVM征象女性中，后续妊娠低剂量阿司匹林与复发性PTB较低相关。意义：MVM可能识别血管介导自发性PTB亚组，为基于病因的靶向预防提供线索；但当前证据不足以支持对所有既往自发性PTB女性普遍处方阿司匹林。

关键技术方法概括（≤250字）：本研究为APRIL多中心随机双盲安慰剂对照试验二次分析，样本队列来源于荷兰34个中心的APRIL研究（2016–2019），纳入单胎、既往22–37周自发性PTB孕妇，给予阿司匹林80 mg/日或安慰剂，孕8–16周至36周；本分析纳入有既往胎盘组织学报告者，按Amsterdam标准判读MVM，主要结局16–37周复发性PTB；采用意向治疗分析、卡方/Fisher检验、对数二项回归估计相对危险度（RR）及95%置信区间（CI），并用逆概率删失加权（inverse probability of censoring weighting, IPCW）校正组织学报告可获得性，行交互和亚组分析。

研究结果
3.1 Outcomes（结局）：387名中160名（41.3%）有170份报告；阿司匹林82、安慰剂78。两组基线大多相似，既往PTB孕周差异有统计学意义（p<0.001，标准化均数差0.49）。MVM占27.5%（44/160）；阿司匹林29.3%（24/82） vs 安慰剂25.6%（20/78）（p=0.68）。MVM女性复发性PTB阿司匹林4.2%（1/24） vs 安慰剂45.0%（9/20）（RR 0.09；95% CI 0.01–0.43；p=0.02）；自发性PTB 0.0%（0/24） vs 40.0%（8/20）（p<0.001）。无MVM女性PTB 29.3%（17/58） vs 17.2%（10/58）（RR 1.70；95% CI 0.87–3.56；p=0.13）；总体18/82（22.0%） vs 19/78（24.4%）（RR 0.90；95% CI 0.51–1.59；p=0.72）。治疗与组织学交互显著（p=0.01）；IPCW加权和22–37周范围结果相似。依从性≥80%者中MVM组复发PTB差异p<0.001，无MVM组相反（p=0.03）；MVM组小于胎龄（SGA）阿司匹林0/24 vs 安慰剂4/20（20.0%）（p=0.04）；<34周、<28周PTB及其他新生儿结局无差异。
3.2 Subgroup Analysis（亚组分析）：按既往PTB孕周分层，MVM组既往22⁺⁰至29⁺⁶周者阿司匹林0/10 vs 安慰剂4/9（44.4%）（p=0.03）；总体及分层交互项不显著。

讨论总结与结论翻译：讨论指出，阿司匹林与MVM女性复发性PTB较低相关，无MVM女性无差异，MVM且既往<30周者PTB显著降低。优势为APRIL双盲安慰剂对照、多中心、无失访，并复核胎盘宏观和微观特征、不确定时由围产期病理学家复核。局限为组织学报告不足半数导致选择偏倚并可能扰乱随机化；IPCW结果相似但未观测协变量可能不同；原试验排除阿司匹林指征者可能增加选择偏倚；未预设事后设计、报告少及MVM亚组小限制把握度，结果为假设生成性；隐私法规限制报告检索，许多既往PTB在其他机构；并非所有中心常规送检PTB胎盘，指征不同增加选择偏倚；>半数（52.5%）胎盘来自三级中心（原试验三级中心占36.7%），可能使既往极早PTB比例较高并限制外推；各中心报告可获得性差异大；实施胎盘病理需成本效果分析。解释部分：据研究人员所知尚无研究专门探讨阿司匹林对MVM女性PTB的影响；APRIL原分析非显著降低但把握度不足，预设亚组显示既往PTB孕周存在显著效应修饰，<30周者获益更多；本分析MVM女性呈相似趋势，仅<30周者复发显著较低，但样本量太小无法检测交互效应。Hoffman et al.在未产女性中发现阿司匹林降低PTB但未区分自发/诱导；后续荟萃分析未证实，增加剂量可能增强效应。其他子痫前期风险研究：一项荟萃分析显示自发性PTB降低，两项随机对照试验（RCT）二次分析非显著降低，Andrikopoulou et al.显示<34周自发性PTB降低。这些均指向特定亚组效应，常被认为反映不同病因；两项各约20 000胎盘的大型回顾性研究发现（自发性）PTB与MVM相关。本分析MVM占27.5%，与Freedman et al.相似，提示MVM是重要病理生理机制。研究结论翻译：本研究中低剂量阿司匹林与既往自发性PTB胎盘中MVM亚组女性PTB降低显著相关。当前证据不足以支持对所有既往自发性PTB女性普遍处方阿司匹林；基于潜在病因的靶向治疗可能优于同等治疗所有病例。胎盘组织学可能有助于区分表型，因为MVM存在可识别血管介导的自发性PTB亚组，低剂量阿司匹林可能降低该亚组复发性PTB。进一步研究可将组织学作为可检验方法，以识别与血管介导自发性PTB相关的其他特征或生物标志物。