癌症中乳酸化与m6A的相互作用：新兴的疾病机制与治疗靶点

《Progress in Biophysics and Molecular Biology》：Crosstalk between lactylation and m6A in cancer: emerging disease mechanisms and therapeutic targets

　　

• •
  乳酸化修饰与m⁶A的交叉对话作为连接肿瘤代谢重编程与表观转录组调控的关键枢纽。
• •
  组蛋白和非组蛋白乳酸化修饰广泛调控m⁶A写入酶、读取酶和擦除酶，从而驱动肿瘤增殖、转移和耐药。
• •
  靶向乳酸化-m⁶A轴可有效克服化疗耐药、增强免疫治疗效果，并诱导肿瘤细胞发生铁死亡和铜死亡。

引言

作为一种新型代谢相关的蛋白质翻译后修饰（PTM），乳酸化修饰是指乳酸在乳酸转移酶的催化下与蛋白质赖氨酸残基结合的过程。这一过程挑战了乳酸仅作为糖酵解代谢产物的传统观点，成为连接肿瘤代谢重编程与表观遗传调控的关键分子事件^{1, 2}。由于Warburg效应，肿瘤细胞表现出有氧糖酵解的代谢特征，导致细胞内及肿瘤微环境（TME）中乳酸大量积累，为乳酸化修饰提供了充足的底物。乳酸化修饰可通过调控组蛋白和非组蛋白的功能，参与肿瘤细胞的多种恶性生物学过程，包括增殖、转移、免疫微环境重塑和耐药性，在结直肠癌（CRC）、肝细胞癌（HCC）和非小细胞肺癌（NSCLC）等多种癌症的启动和进展中发挥重要的调控作用，已成为肿瘤表观遗传学研究领域的热点^{3, 4, 5}。

N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰是真核生物中最普遍且最保守的RNA表观遗传修饰。它主要通过三类核心蛋白——写入酶、擦除酶和读取酶——进行调控，掌管RNA的加工、转运、稳定性和翻译效率，形成了精密的m⁶A修饰调控网络^[6]。该修饰参与细胞中多种生理和病理过程。在肿瘤中，m⁶A修饰相关蛋白的异常表达或功能已成为普遍现象。通过靶向调控原癌基因、抑癌基因及信号通路相关基因的mRNA修饰状态，m⁶A修饰影响肿瘤细胞的干性维持、代谢重编程、凋亡抑制和远处转移。同时，它在肿瘤免疫逃逸和耐药性中也发挥关键作用^{7, 8}。m⁶A修饰的调控模式具有不同癌症类型的特异性，其失调已成为肿瘤发生和进展的关键表观转录组机制，为靶向抗癌治疗提供了众多潜在靶点^{9, 10}。

乳酸化修饰与m⁶A修饰并非独立的调控通路。近期的研究已证实两者之间存在广泛而复杂的功能交互。一方面，乳酸积累可通过诱导组蛋白和非组蛋白乳酸化修饰来调控m⁶A水平，从而调节METTL3和IGF2BP2等m⁶A相关酶的功能活性^{11, 12}。另一方面，m⁶A通过调控糖酵解和乳酸代谢通路来影响乳酸的产生和乳酸化修饰水平^{13, 14}。这种双向调控不仅使代谢状态得以传递至表观遗传修饰，同时将表观遗传调控反馈至代谢网络，成为连接肿瘤代谢重编程与表观转录组调控的核心桥梁，为解析癌症发病机制提供了新的视角。鉴于此，本综述总结了乳酸化修饰和m⁶A修饰的分子特征及调控规律，重点阐述了两者在癌症中的交互机制，并进一步探讨了靶向该交互作用进行癌症治疗的策略。最后，分析了该领域当前的挑战与未来研究方向，旨在为深入理解癌症的代谢-表观遗传调控网络提供理论参考，并为开发新的癌症靶向治疗策略提供新的见解。

章节摘要

乳酸化修饰概述

癌症的进展源于代谢重编程与表观遗传修饰的协同作用。作为肿瘤代谢重编程的核心产物，乳酸的作用远超传统认知。在乳酸化修饰被发现后，乳酸已被证实作为一种参与表观遗传调控的信号分子，成为肿瘤异常代谢与基因表达调控之间的关键纽带。这一新型PTM广泛参与

m⁶A修饰概述

m⁶A是真核生物mRNA中含量最丰富、分布最广泛的表观转录组修饰。通过调控RNA的加工、转运、稳定性和翻译效率，m⁶A在细胞生理和病理过程中，尤其是肿瘤启动和进展中，发挥着核心作用^[52]。作为连接基因转录与蛋白质表达的重要桥梁，m⁶A修饰的动态调控网络与恶性肿瘤表型密切相关，

乳酸化修饰与m⁶A在癌症中的交叉对话

乳酸化修饰与m⁶A修饰之间的功能交叉对话是连接肿瘤代谢重编程与表观转录组调控的核心枢纽。两者并非单向线性关系，而是通过组蛋白乳酸化的转录调控、非组蛋白乳酸化的翻译后调控以及m⁶A对乳酸化的反向调控，形成多层次、双向互作的网络。该网络精准靶向m⁶A写入酶、擦除酶和读取酶，

靶向乳酸化-m⁶A修饰交叉对话的癌症治疗策略

作为连接肿瘤代谢重编程与表观转录组调控的核心枢纽，乳酸化修饰与m⁶A修饰之间的交叉对话在肿瘤耐药、免疫逃逸和细胞死亡等恶性过程中发挥着关键作用，为癌症治疗提供了新颖的干预靶点。靶向该交叉对话的治疗策略在多种肿瘤模型中展现出显著的治疗潜力，尤其在克服耐药和增强免疫治疗方面

结论与展望

乳酸化修饰与m⁶A修饰之间的交叉对话是连接肿瘤代谢重编程与表观转录组调控的核心分子枢纽。它挑战了代谢异常与基因表达调控各自独立的传统观点，为解析癌症的多维度恶性进展提供了新的代谢-表观遗传跨学科视角。通过组蛋白乳酸化介导的转录调控，

CRediT作者贡献声明

李雪：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、概念构思。赵晋尧：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿。袁晨烨：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、概念构思

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

伦理审批声明

不适用。

数据可用性

不适用。

发表同意

所有作者均已同意发表本手稿。

AI声明

本工作制备过程中未使用生成式AI或AI辅助技术。

资助

本工作未获得任何资助。

利益冲突声明

? 作者声明，他们不存在已知的可能影响本论文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

不适用。

袁晨烨|赵晋尧|李雪