《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Cellular senescence in ageing and neurodegenerative disorders: Molecular mechanisms, biomarkers, and therapeutic strategies
编辑推荐：
•靶向细胞衰老可能促进健康衰老并减少神经退行性病变。•细胞衰老既有有益作用也有有害作用，具体取决于所处的环境背景。•衰老相关生物标志物有助于识别衰老细胞。•抗衰老疗法为应对衰老相关疾病提供了有前景的方法。引言细胞衰老通常被定义为细胞增殖的稳定且不可逆的停止，其特征是一系列形态
- •
靶向细胞衰老可能促进健康衰老并减少神经退行性病变。
- •
细胞衰老既有有益作用也有有害作用，具体取决于所处的环境背景。
- •
衰老相关生物标志物有助于识别衰老细胞。
- •
抗衰老疗法为应对衰老相关疾病提供了有前景的方法。
引言
细胞衰老通常被定义为细胞增殖的稳定且不可逆的停止，其特征是一系列形态学、结构和功能上的改变，包括促炎因子和组织重塑因子的产生与释放增加（Varela-Eirín和Demaria，2022）。然而，这一定义主要适用于能够分裂的细胞，可能无法恰当地描述有丝分裂后的中枢神经系统（CNS）细胞，如神经元和成熟少突胶质细胞（Sapieha和Mallette，2018）。各种外部和内部应激源可以诱导细胞反应和衰老。不同的刺激因素，如神经炎症、氧化应激、血糖水平升高、高脂肪饮食和蛋白质稳态紊乱，可导致DNA损伤并触发p53、p16/Rb和p21等信号通路。这些机制与细胞周期停滞有关（Salas-Venegas等人，2026）。这种状态在组织生理过程中发挥重要作用，是对潜在有害应激刺激的响应。细胞衰老对组织功能和稳态的影响可以是有益或有害的，这主要取决于具体的生物学背景。细胞衰老通过抑制具有恶性倾向的细胞增殖来抑制肿瘤形成，并支持急性组织损伤的修复。然而，衰老细胞的积累也会导致衰老和与年龄相关的疾病（Varela-Eirín和Demaria，2022）。
与年龄相关的神经退行性疾病（NDs），如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）以及肌萎缩侧索硬化症（ALS），日益普遍（Traxler等人，2023；Hou等人，2019）。尽管发病率上升，但这些疾病病理生理学基本驱动过程的信息仍然有限。由于错误折叠的胞内蛋白聚集体积累，这些疾病被归类为蛋白质病（Gogia等人，2023）。这种积累触发了有害反应，导致寡聚体和多聚体的形成，引起炎症、细胞死亡和细胞毒性，改变突触结构并最终导致神经元细胞丢失（Tracy等人，2022）。数据表明，细胞衰老在神经退行性疾病的形成中发挥重要作用（Buoso等人，2022；Saez-Atienzar和Masliah，2020）。
近期，研究人员特别关注细胞衰老，尤其是在神经退行性疾病的背景下。衰老细胞的积累与组织衰老加速和功能退化相关，涉及多种神经退行性疾病的发病和进展（Si等人，2021；Skowronska-Krawczyk等人，2015）。中枢神经系统由多种细胞类型组成，包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、神经干细胞和少突胶质细胞（Bigbee，2023）。多种神经退行性疾病已被发现与不同细胞类型中的细胞衰老有关（Preininger和Kaufer，2022）。总体而言，细胞衰老可能参与与神经退行性疾病进展相关的多种细胞过程（Sahu等人，2022）。这些发现表明，衰老细胞可能是神经退行性疾病治疗的潜在靶点。
在本综述中，我们概述了近期在理解细胞衰老影响神经退行性疾病病理生理学分子机制方面的进展。此外，我们讨论了目前集中于神经退行性病变中衰老的治疗方法和强调了需要更多研究的重要问题。
章节摘要
经典的体外衰老表型
细胞在经历衰老过程中会发生多种结构改变。这些改变包括扁平扩大的形态以及细胞器（如细胞核、线粒体和溶酶体）质量的增加（Hernandez-Segura等人，2018）。此外，这种细胞体积增大导致了衰老引发的细胞周期停滞（Neurohr等人，2019）。此外，衰老细胞表现出因Lamin B1下调导致的核完整性破坏，这是衰老的一个生物标志物（Heckenbach等人）
神经元
神经元是构成大脑细胞大部分的有丝分裂后细胞，在认知和运动功能中发挥关键作用。在有丝分裂后衰老细胞中与衰老相关的特征，如双链DNA断裂、促炎细胞因子产生、SA-β-半乳糖苷酶活性以及SASP因子的释放，已在老年小鼠神经元中被报道（Jurk等人，2012；Sedelnikova等人，2004）。脂褐素的积累，主要与有丝分裂后衰老细胞的衰老有关，是另一个
神经退行性疾病中细胞衰老的生物标志物
与周围组织相比，中枢神经系统中细胞衰老的检测更为复杂，因为大脑不易触及且包含多种细胞类型。由于这些复杂性，目前尚无衰老细胞特有的生物标志物。衰老的精确检测取决于细胞类型和诱导衰老的方法。因此，靶向衰老的疗法的临床应用仍依赖于可靠的生物标志物。表3总结了衰老相关标志物、关键的
帕金森病
帕金森病是一种高度严重且进展性的神经退行性疾病，对患病率、残疾率和死亡率有重大影响（Marsili等人，2025）。从病理学上讲，帕金森病定义为黑质致密部多巴胺能神经元耗竭。帕金森病的运动症状包括震颤、平衡障碍和肌肉相关问题。除了这些身体异常外，认知障碍也很常见，并显著影响患者的生活质量（Xiao等人，2025）。有趣的是，帕金森病涉及复杂的相互作用
抗衰老疗法
根据越来越多的研究，衰老细胞在许多与年龄相关的疾病中积累（Childs等人，2017）。学术界和工业界的研究人员正在努力开发新的药物和方法来靶向衰老细胞或减轻其负面影响，而不依赖基因工程，使其适用于人类使用，因为消除这些细胞已被证明通常有益，且似乎不会造成长期危害。这些方法被称为抗衰老疗法
临床试验
一项开放标签的试点临床试验考察了达沙替尼（D）+槲皮素（Q）联合抗衰老方案在五名早期阿尔茨海默病患者中的脑渗透性、可行性、安全性和初步结果（Gonzales等人，2022）。受试者的血液药物浓度升高，多数人的脑脊液中检测到达沙替尼，表明其可穿透中枢神经系统。该治疗耐受性良好，研究期间未出现严重安全问题或认知下降。尽管未观察到明显变化
抗衰老疗法的治疗挑战
尽管结果令人振奋，但抗衰老疗法在神经退行性疾病中的应用仍面临若干挑战。中枢神经系统渗透性和血脑屏障（BBB）穿越是主要挑战。任何针对神经退行性疾病的治疗都必须具有适当的脑渗透性。目前，关于抗衰老药物在脑组织中分布的信息很少，这使得难以充分评估其治疗效果。血脑屏障使情况复杂化，因为它阻止了
结论与未来方向
总之，靶向细胞衰老为促进健康衰老和缓解神经退行性疾病提供了革命性策略。衰老细胞在脑中的积累可能导致包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病在内的神经退行性疾病的发生。选择性清除这些衰老细胞以及新兴的衰老减缓和衰老细胞清除干预措施，有助于开发更具临床应用价值的神经退行性疾病治疗方法。尽管
CRediT作者贡献声明
Aanchal Verma：撰写初稿、软件。 Ahsas Goyal：监督、调查、形式分析、概念化。 Neetu Agrawal：撰写——审阅与编辑、数据整理。 Harlokesh Narayan Yadav：验证、方法学。
未引用参考文献
https://cdek.pharmacy.purdue.edu/trial/NCT04685590/，无日期
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04785300，无日期
致谢
感谢BioRender提供创建专业科学图表的平台。在本文的撰写过程中，作者仅使用Grammarly进行语言编辑，以纠正语法、拼写和风格错误。
Aanchal Verma|Ahsas Goyal|Neetu Agrawal|Harlokesh Narayan Yadav
