单次与重复经颅红外激光刺激对缓解期双相障碍前额叶脑血流动态影响的动脉自旋标记MRI研究

《Psychiatry Research》：Cerebral blood flow in remitted bipolar disorder after transcranial infrared laser stimulation measured by arterial spin labeling MRI

　　

摘要翻译：单次经颅红外激光刺激（transcranial infrared laser stimulation, TILS）后前额叶脑血流（cerebral blood flow, CBF）增加；6周重复TILS显示前额叶灌注降低；动脉自旋标记磁共振成像（arterial spin labeling MRI, ASL-MRI）检测到缓解期双相障碍（bipolar disorder, BD）的动态血流动力学变化；前额叶灌注变化可能反映神经可塑性机制；TILS安全且与BD认知改善相关。

研究背景与问题：双相障碍（bipolar disorder, BD）是复杂精神疾病，美国成人患病率约2.8%，其中超过80%存在严重功能损害。除心理痛苦和功能受损外，BD患者在缓解期和心境正常期仍可有认知损害，且常呈进展性，晚期更明显。既有文献提示，BD认知损害可能与额叶前部皮层（prefrontal cortex, PFC）代谢能量降低和线粒体功能障碍有关；线粒体生物标志物异常提示代谢通路效率不足，而脑血流（cerebral blood flow, CBF）改变也提示认知功能与脑健康状态。影像研究显示BD患者CBF降低，尤其PFC。线粒体功能障碍与CBF的关系尚不明确：一方面氧化代谢下降可导致CBF和细胞有氧生物能量学下降；另一方面活性氧所致氧化应激可损伤血管和DNA，影响血管对代谢需求的反应并导致低灌注。目前尚无FDA批准的治疗用于缓解期BD认知损害，因此需要研究改善认知的新方法。经颅红外激光刺激（transcranial infrared laser stimulation, TILS）为非侵入性光生物调节方法，以1064 nm红外光照射前额，靶向PFC；其经线粒体细胞色素c氧化酶（cytochrome-c-oxidase, CCO）光氧化上调线粒体代谢和氧合。既有研究显示TILS可增加健康对照和老年BD患者脑氧合，并改善认知，但非侵入性神经影像证据很少。该研究为首次用ASL-MRI评估TILS对缓解期BD患者CBF的影响，假设TILS后PFC及相关脑区CBF增加。

研究设计与总体发现：该研究为开放标签设计，招募33例19—70岁BD-I或BD-II缓解期患者，29例完成全部方案，因ASL-MRI预处理错误排除6例，最终23例进入影像分析。研究人员在基线、单次TILS后24 h内及第6次每周TILS后24 h内行ASL-MRI，并在首次TILS前和6周后行认知测试。结果显示，TILS对左侧眶额区BA11、左额上回BA10和右前扣带回BA32的CBF存在时间主效应；单次TILS后上述区域CBF急性升高，重复6周后CBF下降，而MRI3与MRI1比较无显著差异，提示6周内CBF回到基线附近。该研究提供TILS后BD患者血流动力学变化的初步证据，并提示CBF可能作为治疗反应指标，但需更大规模假刺激对照研究验证。

关键技术与方法：研究人员在University of Texas at Austin Dell Medical School双相障碍中心招募33例19—70岁BD-I/II缓解期受试者，29例完成全部方案，最终23例进入影像分析。采用开放标签设计，1064 nm TILS（13.6 cm²，0.25 W/cm²，60 J/cm²）交替刺激Fp₁/Fp₂对应BA10，每周1次共6周；在基线、单次后24 h内、第6次后24 h内行3T ASL-MRI（3D pCASL）并做认知评估。图像经ASLPrep、SCORE/SCRUB及BASIL等预处理，SPM行感兴趣区（region of interest, ROI）重复测量ANOVA，事后Holm校正，计算Glass's Δ，并行药物、情绪及认知相关补充分析。

研究结果：
3. Results：通过SPM的ROI重复测量ANOVA，调整双相亚型、年龄和性别后，研究人员发现TILS session对左侧眶额区BA11（F(2,44)=7.47，k=558，p未校正<0.005）、左额上回BA10（F(2,44)=6，k=172，p未校正<0.005）和右前扣带回BA32（F(2,44)=6，k=105，p未校正<0.005）的CBF存在主效应。事后分析显示，左眶额区BA11从MRI1到MRI2 CBF显著增加（p=0.007），从MRI2到MRI3显著下降（p=0.019）；左额上回BA10从MRI1到MRI2显著增加（p=0.034），从MRI2到MRI3显著下降（p=0.006）；右前扣带回BA32从MRI2到MRI3显著下降（p=0.006）。三个区域MRI3与MRI1比较均无显著差异。CBF从MRI1到MRI2的增加相当于基线个体间标准差63%—101%（Glass's Δ=0.63—1.01），MRI2到MRI3的下降相当于94%—126%（Glass's Δ=-0.94—-1.26），MRI1到MRI3净变化为19%—30%（Glass's Δ=-0.19—-0.30）。
3.1. Supplemental Analyses：通过药物状态重复测量ANOVA，未发现药物状态与MRI的显著交互。通过Spearman相关，未发现基线至第6次TILS后情绪症状变化与MRI1至MRI3 CBF变化在Holm校正后显著相关；未校正前左额上回和右前扣带回的YMRS与CBF变化呈轻度正趋势，但未通过多重比较校正。调整基线YMRS和MADRS后时间效应仍显著。通过Pearson相关，TMT-B正确率评分变化与三个ROI的CBF变化均无显著相关；PROMIS Subset评分变化与右前扣带回CBF变化显著相关（r=-0.56，p=0.01，p-Holm=0.04），PROMIS-8a Global评分同方向但未通过校正（r=-0.44，p=0.06，p-Holm=0.178）。按亚型分层，BD-I亚型（n=17）在左眶额区、左额上回和右前扣带回均存在显著时间主效应，事后显示左眶额区MRI1→MRI2增加，左额上回和右前扣带回MRI1→MRI2增加且MRI2→MRI3下降；BD-II亚型（n=6）仅左眶额区存在显著时间主效应，事后比较不显著。

讨论部分总结：讨论认为，该研究为首次用ASL-MRI在前后刺激设计中测量TILS后全脑血流变化。单次TILS后急性CBF增加与既往功能性近红外光谱（functional near-infrared spectroscopy, fNIRS）和宽带近红外光谱（broad-band near-infrared spectroscopy, bbNIRS）研究一致，提示TILS可能经CCO光生物调节、线粒体上调、一氧化氮释放和脑血管灌注增加发挥急性作用。重复TILS后CBF下降可能反映光生物调节的双相剂量反应，即重复刺激超过最佳点后衰减初始效应，也可能反映长期神经可塑性增强和认知效率提高后所需灌注减少；但需直接测量线粒体功能和脑血管反应性验证。Barrett et al. (2025)报告TILS后认知改善及PFC内在连接降低；TMT-B变化与CBF变化无相关可能因区域特异性，而PROMIS Subset与右前扣带回CBF变化相关提示自报认知改善，但样本量有限，应视为初步。ASL-MRI可绝对定量CBF（mL/100g/min），便于个体内比较，优于血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）fMRI的相对信号。安全性方面，6周TILS未报告急性不良事件，刺激参数与既往研究一致，交替双侧每周一次可让局部热负荷消散；但未正式评估长期神经血管安全，且无假刺激组和结构化血管监测。局限包括缺乏假刺激对照、样本量小（n=23）、未控制病程、无第6次后额外随访影像，不能完全确证TILS与CBF变化的因果关系或效应持续时间。

研究结论翻译：本研究考察了6周内单次和重复TILS实施后CBF变化。研究结果有助于BD文献，显示BD个体TILS后血流动力学变化，并提供TILS在ASL-MRI中CBF效应的新发现。需要更大样本和假刺激对照研究设计进一步确认这些CBF效应，并探索其对BD认知功能障碍的潜在意义。