《Pulmonary Pharmacology & Therapeutics》：Cellular Senescence and Vascular Ageing in Pulmonary Hypertension: Molecular Mechanisms, Therapeutic Strategies, and Translational Endpoints
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摘要右心室后负荷增加、持续性肺血管重塑以及右心衰竭的发展是肺动脉高压（PH）的标志性特征。在肺动脉高压（PAH）中，靶向前列环素、一氧化氮–环磷酸鸟苷（cGMP）和内皮素通路的疗法可改善临床状态和血流动力学，尽管已形成的血管重塑常常难以完全逆转。本综述总结了现有数据，这些数据
摘要
右心室后负荷增加、持续性肺血管重塑以及右心衰竭的发展是肺动脉高压（PH）的标志性特征。在肺动脉高压（PAH）中，靶向前列环素、一氧化氮–环磷酸鸟苷（cGMP）和内皮素通路的疗法可改善临床状态和血流动力学，尽管已形成的血管重塑常常难以完全逆转。本综述总结了现有数据，这些数据表明PH中的残余重塑负荷受血管衰老的影响，尤其是肺血管壁细胞中的应激诱导的早衰样表型。内皮修复失败、肺动脉平滑肌细胞的分泌放大、细胞外基质（ECM）硬化、衰老相关分泌表型（SASP）信号传导以及机械–代谢重编程被探讨为彼此关联的过程，它们减弱血管可塑性并促进疾病进展。讨论的药物策略包括衰老清除和衰老调节方法、以索他特普（sotatercept）为例的激活素/TGF-β超家族调控、靶向基质和机械转导的干预措施以及代谢调节。最后，提出针对血管衰老信息指导的PH研究应纳入一致性的终点，将分子靶点参与与肺血管力学、右心室–肺动脉（RV–PA）耦联、右心室功能及安全性结局相结合。
引言
肺动脉高压（PH）是一种进展性心肺疾病，其特征为肺血管阻力持续升高、肺动脉压力升高以及右心室累积负荷加重。目前针对内皮素、一氧化氮–cGMP和前列环素通路的PAH疗法可改善患者的症状、运动耐量、血流动力学和临床结局1, 2。然而，已建立的肺血管重塑常常难以完全逆转，尤其是在结构狭窄、细胞外基质（ECM）硬化、微血管丢失以及右心室–肺动脉（RV–PA）解耦联已经巩固之后（3）。这些发现提示，血管舒缩失衡并非导致PH发展的唯一因素。
血管衰老为这种残余重塑负担提供了一个解释框架。在本综述中，血管衰老指的是血管稳态、修复和适应能力加速丧失，这种丧失可能独立于年龄而发生。应激诱导的早衰样表型是PH中可能参与此过程的一种机制（4）。年轻肺动脉高压患者中出现衰老相关标志物，进一步支持了年龄与生物血管衰老负荷之间的区分。
肺循环中血管衰老相关的重塑包括内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）、ECM组织以及右心室适应的协调变化。修复能力有限，屏障完整性受损，一氧化氮生物利用度降低，而内皮早衰样功能障碍有利于微血管稀疏或内皮–间质转化（5）。衰老相关分泌表型（SASP）相关的旁分泌信号可能增强早衰样PASMCs和成纤维细胞中的重塑（6）。虽然代谢重编程（如GLS1依赖性谷氨酰胺分解）为增殖、迁移和基质生成提供生物合成底物，但ECM交联和硬化同时激活机械转导通路，包括整合素–FAK、RhoA–ROCK和YAP/TAZ信号（7）。这些机制形成了正反馈环路，降低血管可塑性并稳定肺血管重塑。
这种血管衰老观点将治疗焦点从单纯的血管舒缩调节转向稳定重塑的过程。SASP驱动的炎症放大、内皮修复失败、基质硬化、机械转导、代谢重编程和激活素/TGF-β超家族失衡的调控是血管衰老信息指导疗法的潜在示例（3）。由于相同的衰老相关通路在不同生物学背景下可能促进病理发展或保留残余修复能力，因此治疗开发需要细胞类型分辨、疾病阶段分层、内皮安全性评估、修复储备评估以及RV–PA耦联整合（8）。
在本综述中，PH作为更广泛的疾病框架使用，而PAH则特指第1组疾病或PAH特定的实验和临床证据；此处讨论的大多数药理证据来源于PAH。本综述聚焦于药理学可处理通路的转化结局，总结了将血管衰老与PH中肺血管重塑联系起来的细胞和分子机制。讨论涵盖内皮修复失败、PASMC分泌放大、ECM硬化、机械–代谢耦联、衰老相关炎症、衰老治疗策略、索他特普相关信号调控、基质/机械转导靶向治疗、代谢调节以及未来血管衰老信息指导PH疗法的终点框架（图1）。
章节摘要
肺动脉高压中血管衰老与重塑的概念框架
为了区分相关但不等同的概念，本综述中的血管衰老指的是血管稳态、修复和适应能力的进行性丧失，伴随结构和功能可塑性降低。在PH中，这种表型可能因疾病相关应激而加速，因此不一定与年龄平行。细胞衰老是一种可促成血管衰老的细胞状态，其特征为持续增殖停滞
肺动脉高压中血管衰老相关重塑的治疗靶向
血管衰老相关的重塑并非单一治疗靶点，而是涉及多个药理学可处理的过程，包括SASP相关炎症信号、内皮修复失败、ECM硬化、机械转导、代谢重编程以及激活素/TGF-β超家族失衡（39）。对这些干预措施的评估应将分子靶点参与与肺血管力学、微血管完整性、RV–PA耦联及安全性相结合（9）。
三
靶向肺动脉高压中血管衰老相关重塑疗法的转化评估
血管衰老信息指导的PH疗法的开发需要终点系统，将分子靶点参与与肺血管功能和右心结局联系起来（59）。衰老相关标志物、炎症介质、ECM周转信号和代谢指标可以反映衰老相关重塑活性；然而，孤立的生物标志物变化无法确立抗重塑疗效。对于靶向血管衰老相关重塑的治疗策略，
结论
PH中的肺血管重塑，特别是肺动脉高压，不应仅归因于持续血管收缩或被动管壁增厚。现有证据支持一种模型，即持续低氧、炎症、氧化应激、异常血流动力学负荷和遗传易感性诱导肺血管壁细胞产生应激诱导的早衰样表型（61）。这些改变减弱血管可塑性并促进
CRediT作者贡献声明
徐双岚：撰写–审阅与编辑、监督、项目管理、经费获取、概念化。杨椒：撰写–审阅与编辑、监督、项目管理、经费获取、概念化。张千越：撰写–审阅与编辑、可视化。刘婷：撰写–审阅与编辑、可视化。高萌：撰写–审阅与编辑、可视化。郑沁霓：撰写–审阅与编辑、可视化。陈一德：撰写–审阅与编辑，
数据可用性声明
本研究未产生或分析新数据。数据共享不适用于本文。
伦理声明
本文是一篇综述，不包含任何作者进行的人类或动物研究。因此，无需伦理批准。
资助
本工作获得国家自然科学基金委员会（82560078和82160016）、云南省兴滇人才支持计划名医专项/医疗卫生人才专项（YNWR-MY-2020-013和XDYC-YLWS-2023-0043）、云南省呼吸与肺循环疾病创新团队（编号202405AS350018）、云南大学培育项目（YDPY202503）以及云南省基础研究项目的资助
利益冲突声明
作者声明他们不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
陈一德|王晓兰|高萌|郑沁霓|张千越|刘婷|徐双岚|杨椒|邢希迁
