基于非劣效性检验的过量用药供体心脏移植受者生存与功能状态结局分析

《Clinical Transplantation》：Survival and Functional Status Outcomes in Heart Transplant Recipients: An Analysis of Organs From Donors Who Overdosed

　　

摘要 引言：阿片类药物危机导致的死亡人数不断攀升，使得因药物过量死亡的供体器官可及性增加，然而这些器官被视为“增加风险”的观念导致其被不必要地弃用。既往针对该问题的研究仅聚焦于生存结局，而生活质量同样是决定移植成功与否的关键因素。 方法：本研究对科学移植受者登记系统（Scientific Registry of Transplant Recipients，SRTR）中2016年1月1日至2020年3月1日期间的成人首次心脏移植受者数据进行了二次分析。采用Logistic回归模型分析一年生存率和一年功能状态，采用Cox比例风险模型分析移植后生存时间。通过非劣效性检验比较过量用药供体（overdose donor，ODO）器官受者（n = 2240）与非过量用药供体器官受者（n = 9427）的生存及功能状态结局。 结果：在不控制显著协变量时，基于先验非劣效性阈值，过量用药供体器官受者的一年生存率、移植后生存时间及一年卡氏功能状态评分（Karnofsky Performance Status，KPS）至少不劣于甚至优于非过量用药供体器官受者；一年生存的估计比值比（odds ratio，OR）为1.0207（95%置信区间[confidence interval，CI] [0.863, 1.213]），估计风险比（hazard ratio，HR）为0.9425（95% CI [0.823, 1.079]），一年高功能状态的估计OR为0.9035（95% CI [0.769, 1.066]）。在控制显著协变量后，过量用药供体受者的一年生存（OR 0.9613，95% CI [0.790, 1.176]）和功能状态（OR 1.0181，95% CI [0.855, 1.218]）仍至少不劣于非过量用药供体受者；控制显著协变量后，过量用药供体受者的生存时间亦估计为至少不劣（HR 0.9611，95% CI [0.828, 1.115]），但未达到基于非劣效性阈值的统计学显著性水平。 结论：总体而言，过量用药供体与非过量用药供体心脏移植受者的移植后生存时间、一年生存率及一年功能状态相似。这些发现支持更广泛地利用药物过量供体器官库，尤其是在心脏移植需求日益增长的背景下。

论文解读

一、研究背景与问题

美国阿片类药物危机深刻重塑了器官捐献格局。尽管自2024年以来过量用药死亡率下降约24%，但年死亡人数仍与疫情前峰值相当，表明当前状态仅是对极端激增的缓解而非危机的终结。在此持续攀升过程中，因药物中毒死亡的器官供体比例显著增加，尤其在2016年至2020年间。然而，过量用药供体（ODO）器官常因被认为质量较差以及被标记为“公共卫生服务增加风险供体”（PHS-IRD）所带来的污名而被拒绝和弃用。现有研究虽表明ODO受者结局与非ODO受者相当甚至更优，但这些研究始终仅聚焦于死亡率和移植后生存时间作为移植成功的衡量指标。仅评估生存结局无法全面反映移植对患者生活的整体影响——受者可能获得长期生存，但若始终未能出院、反复再入院甚至需要再次移植，其生活质量未必体现为“成功”的移植。既往研究尚未在ODO受者背景下探索反映移植患者生活质量的结局。为填补这一空白，本研究在一年生存和生存时间之外，进一步评估了一年功能状态，并对所有结局采用非劣效性检验，以判断ODO心脏移植受者的结局是否至少不劣于非ODO受者。

二、研究设计与方法概述

研究人员对科学移植受者登记系统（SRTR）数据库进行了二次分析，研究样本为2016年1月1日至2020年3月1日期间11,667例年龄至少18岁的首次心脏移植受者，排除了既往移植史或双器官/多器官移植受者。ODO定义为供体死亡机制为“药物中毒”的器官，非ODO定义为其他已知或未知死亡机制的供体器官。研究分析了两类生存结局：一年生存率（存活至一年随访）和生存时间（移植至死亡的天数，通过风险比衡量），功能状态则采用卡氏功能状态评分（KPS）对存活至一年随访的患者进行二分法分类（高功能状态≥80%，低功能状态<80%）。一年生存和一年功能状态采用Logistic回归建模，移植后生存时间采用Cox比例风险回归模型。为控制混杂协变量，采用目的性选择方法。非劣效性检验采用保守的5%阈值，该阈值基于拒绝移植并继续等待所伴随的死亡风险进行论证确定；对于一年生存和功能状态，非劣效性阈值分别对应OR为0.602和0.685，对于生存时间则要求HR上限不超过1.05。研究还进行了效能分析，确认对三个结局均具有充分检验效能。

三、研究结果

3.1 样本特征

2016年1月1日至2020年3月1日期间，共有11,667例符合纳入标准的成人首次心脏移植，其中2240例（19%）为ODO受者，9427例（81%）为非ODO受者。供体和受者的基线特征详见表1。

3.1.1 一年生存

一年生存状态观察到n = 10,370例个体，90.54%存活至一年。在调整模型中，ODO受者一年生存的OR为0.9613，单侧95% CI下限（0.814）大于非劣效性阈值0.602，因此确定在控制显著协变量后，ODO受者的一年生存至少不劣于非ODO受者。未调整模型同样显示非劣效性（OR 1.0207，单侧95% CI [0.887, ∞]）。传统的双侧检验p值较高（调整模型p = 0.6973），表明ODO与非ODO受者的一年生存率无统计学显著差异。

3.2 生存时间

移植后生存时间观察到n = 11,386例，其中10,039例为右删失。未调整模型中，ODO受者HR为0.9425，单侧95% CI上限（1.026）小于非劣效性阈值1.05，表明不控制协变量时ODO受者生存时间至少不劣于非ODO受者。然而在调整模型中，HR为0.9611，单侧95% CI上限（1.089）超过阈值，无法得出非劣效性结论，尽管估计值略有利于过量用药供体器官。传统双侧检验p = 0.6017，表明两组间生存时间无统计学显著差异。

3.3 功能状态

一年功能状态观察到8374例个体，87.8%具有高功能状态（KPS ≥ 80%）。其中ODO受者占18.8%，86.8%具有高功能状态；非ODO受者占81.2%，87.9%具有高功能状态。调整模型中，ODO受者高一年功能状态的OR为1.0181，单侧95% CI下限（0.877）大于非劣效性阈值0.685，因此可得出结论：控制显著协变量后，ODO受者的一年功能状态至少不劣于甚至优于非ODO受者。未调整模型同样显示非劣效性（OR 0.9035，单侧95% CI [0.789, ∞]）。传统双侧检验p = 0.8430，表明两组高功能状态比例无统计学显著差异。

四、讨论与结论

本研究是首个在住院结局之外比较ODO与非ODO心脏移植受者生活质量结局的研究。研究发现，控制显著协变量后，ODO心脏移植受者的一年功能状态至少不劣于非ODO受者，表明在存活者中ODO受者同样“存活良好”。一年生存率无论是否控制协变量均显示非劣效性。生存时间在未调整模型中显示非劣效性，但在调整模型中未能得出非劣效性结论，尽管传统检验也未发现ODO受者生存时间更差。研究结果与此前基于大样本美国区域或全国数据的研究一致，支持过量用药供体心脏受者的一年生存不劣于非过量用药供体受者。

在扩大供体选择标准以满足心脏移植持续需求的背景下，本研究结果支持将ODO作为成人心脏移植受者的可比选择。促进ODO利用对教育和实践具有启示意义：教育干预需面向患者和临床医生，强调增加风险供体标记仅指疾病传播的潜在风险（可在移植前检测），并不代表器官质量或受者的生存、死亡时间及功能状态结局；沟通还应包括拒绝器官提供或拒绝增加风险供体器官的后果，包括与等待移植期间因病情恶化被移除名单或死亡的风险相比，移植率更高且等待时间更短。

研究优势在于：首次不仅关注生存结局，还关注存活者的生活质量；首次在该人群中使用非劣效性界值分析生存、死亡时间和功能状态，能够得出ODO受者结局“至少同样好”的结论而非仅仅未能发现差异。局限性包括：医学界对ODO的概念定义缺乏共识；SRTR对死亡机制的报告中药物过量可能被掩盖在其他非过量死亡机制类别下；过量用药死亡所涉药物类型不限于阿片类药物；静脉药物使用和酗酒等指标存在大量缺失数据；选择偏倚可能存在；未考虑移植系统层面因素；生活质量推断限于单一时间点和单一测量指标。

结论：药物过量仍是美国意外死亡的首要原因，导致药物中毒死亡供体器官在美国供体池中占比不断增长。ODO仍是移植中未被充分利用的资源。通过新颖的非劣效性方法学应用，本研究进一步证明ODO心脏移植在受者生存方面是良好的供体来源，并扩展了既往研究，表明ODO与非ODO心脏移植受者的功能状态同样可比。评估反映生活质量的结局对于确保移植受者不仅存活而且“活得更好”至关重要。这些发现支持更广泛地利用ODO供体池，尤其是在心脏移植需求日益增长的背景下。