产前对乙酰氨基酚暴露与子代自闭症谱系障碍及注意缺陷多动障碍风险的伞状综述与meta-meta分析

《Developmental Medicine & Child Neurology》：?Aumenta la exposición prenatal al paracetamol el riesgo de trastorno del espectro autista y trastorno por déficit de atención con hiperactividad? Una revisión paraguas y un meta-meta-análisis

　　

目的：评估产前对乙酰氨基酚（acetaminophen）暴露是否与子代自闭症谱系障碍（ASD）和注意缺陷多动障碍（ADHD）风险升高相关，采用meta-meta分析（meta-meta-analysis）及伞状综述（umbrella review）方法。

方法：开展一项注册的伞状综述（PROSPERO CRD420251243790），纳入评估产前对乙酰氨基酚暴露与ASD或ADHD风险的系统综述及meta分析。检索截至2025年11月，覆盖六个主要数据库。采用AMSTAR-2工具评价方法学质量，并使用校正覆盖面积（CCA）量化原始研究重叠。对无限制模型、部分质量限制模型和完全质量限制模型进行随机效应meta-meta分析。当重叠程度较高时，进一步对低偏倚风险的原始研究开展meta分析，其偏倚风险采用ROBINS-E工具评估。

结果：共纳入7项meta分析，涵盖超过300万名参与者。无限制meta-meta分析显示，产前对乙酰氨基酚暴露与ASD（RR=1.17）及ADHD（RR=1.29）均呈小幅度正相关。然而，当分析限制于较高质量meta分析及低偏倚风险原始研究时，效应估计显著减弱，并在多个模型中接近无关联。研究间异质性较高，重叠显著，尤其在原始研究分析中。

解释：产前对乙酰氨基酚暴露与神经发育障碍之间的观察性关联可能受方法学局限影响，包括残余混杂和暴露错分。当前可获得的流行病学证据不支持稳固的因果关联；在有临床指征时，对乙酰氨基酚仍是孕期合适的一线治疗。

引言（INTRODUCCIóN）
对乙酰氨基酚（paracetamol/acetaminophen）为孕期常用解热镇痛药，全球超过50%孕妇暴露。既往研究提示产前暴露可能与神经发育不良结局、哮喘及泌尿生殖异常相关，但方法学限制使关联较弱且可能偏倚。近十年大样本队列引发争议：Brandlistuen等和Liew等报告长期暴露与神经发育改变及ADHD风险相关；FDA和EMA认为证据受方法学限制而不确定，EMA建议有明确指征时以最低有效剂量、最短时间、最低频率使用。2021年共识声明呼吁谨慎使用，但专业组织和研究者质疑未测量混杂与暴露错分。瑞典全国队列的同胞比较分析未发现产前对乙酰氨基酚暴露与ASD、ADHD或智力障碍风险升高相关；近期系统综述显示控制家庭混杂后关联显著减弱。2025年9月FDA启动标签修改程序，EMA等监管机构及FIGO等专业组织维持有指征时可用的立场。鉴于系统综述结论不一致，该研究开展伞状综述和meta-meta分析评估产前暴露与ASD、ADHD风险的关联。

材料与方法（MATERIALES Y MéTODOS）
方案注册与报告规范：方案注册于PROSPERO（CRD420251243790），遵循Cochrane手册和PRISMA 2020。
PECO问题：在孕妇（P）中，产前对乙酰氨基酚暴露（E）与无暴露（C）相比，是否增加子代ASD或ADHD（O）风险。
信息来源与检索策略：检索PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library、LILACS和Web of Science至2025年11月，使用妊娠、对乙酰氨基酚、ASD、ADHD等关键词。
纳入排除标准与文献选择：纳入评估产前对乙酰氨基酚暴露与子代ASD/ADHD的系统综述及meta分析；不限年份和语言但需全文；排除原始研究、叙述性综述、社论、评论、方案、伞状综述、动物研究和产后暴露研究。
变量与数据提取：两名研究者独立用Covidence筛选，标准化表格提取作者、年份、数据库、注册、检索词、纳入排除标准、原始研究、参与者数和效应量（RR或OR）；kappa评价一致性，分歧由第三名研究者解决。
原始研究重叠：不优先选择最新或最高质量综述，纳入全部符合标准者；用GROOVE计算CCA，按0–5%轻度、6–10%中度、11–15%高度、>15%极高度解释；重叠高时分析原始研究以避免重复计数和样本依赖。
纳入研究质量评价：两名评价者独立用AMSTAR-2评价系统综述，分为高、中、低、极低置信度；无限制分析纳入全部，部分限制排除极低，完全限制排除低和极低。
定量综合：采用随机效应模型，由95% CI计算标准误，逆方差加权合并；Cochran Q检验和I²评估异质性，p<0.05为显著；用Stata 16分析。
原始研究分析：CCA提示重叠较高时用ROBINS-E评价原始研究偏倚风险；无限制分析纳入全部，部分限制排除高或极高风险，完全限制排除中度、高或极高风险。

结果（RESULTADOS）
检索识别595条记录，最终纳入7项meta分析，发表于2017—2025年；3项评估ASD、7项评估ADHD，汇总超过300万人。总体CCA为25.4%，提示重叠极高度；AMSTAR-2显示多数综述质量低。ASD无限制分析合并RR=1.17（95% CI 1.15–1.20；I²=0%；τ²=0.0000）；部分质量限制RR=1.17（95% CI 1.09–1.25；I²=32.8%）；完全限制仅Bérard等高置信度，RR=1.10（95% CI 0.98–1.24）。ASD相关meta分析CCA=11.1%，原始研究中排除高偏倚风险后5项合并RR=1.17（95% CI 1.07–1.29；I²=91.8%），进一步排除中/高偏倚风险后2项合并RR=1.05（95% CI 1.02–1.08；I²=32.8%）。ADHD无限制分析合并RR=1.29（95% CI 1.24–1.33；I²=4.9%）；部分限制RR=1.28（95% CI 1.22–1.34；I²=31.3%）；完全限制仅Bérard等RR=1.16（95% CI 1.05–1.29）。ADHD相关meta分析CCA=30.0%，原始研究中排除高偏倚风险后10项合并RR=1.21（95% CI 1.13–1.29；I²=95.6%），进一步排除中/高偏倚风险后3项合并RR=1.17（95% CI 1.04–1.31；I²=86.5%）。

讨论（DISCUSIóN）
证据综合与方法学考量：既往伞状综述结论差异主要源于方法学选择；该研究额外纳入Bérard等综述，并在高重叠时直接合并原始研究。随着质量和偏倚限制收紧，效应逐步减弱，同胞比较研究结果一致，提示先前关联可能部分源于残余混杂和其他方法学局限。全球疾病负担研究显示2021年儿童青少年ASD标化患病率约851/10万（约1/117），0–14岁ADHD约1 661/10万（约1/60）；即使高置信度meta分析RR=1.10、低偏倚原始研究RR=1.05（ASD）及RR=1.16、1.17（ADHD），绝对风险增量预计有限。AMSTAR-2评价仅1项达高置信度，常见缺陷为未列出排除原始研究及理由（P7）和剂量信息缺失（P8）。系统综述高度重叠时仅合并meta分析水平效应可导致重复计数和精度高估；因此该研究在CCA高时提取原始研究数据并以ROBINS-E评价偏倚。适应证混杂是重要局限：对乙酰氨基酚常用于发热、疼痛、感染和炎症，这些情况本身可能影响胎儿神经发育；母体年龄、吸烟、超重、高血压、子痫前期和抗抑郁药使用等亦为潜在混杂。暴露评估多依赖自报，剂量、疗程和孕周难以精确；部分研究提示较长暴露（超过28天）风险较高，但剂量-反应证据有限。暴露测定和诊断标准异质性显著；处方记录结合助产士访谈可能较可靠，而自报问卷及脐带血、胎粪、母体血浆等生物标志物效度不确定。未测量家庭混杂是常见偏倚来源；瑞典和日本同胞比较研究控制共享遗传和环境因素后关联消失。该研究局限源于纳入meta分析和原始研究的偏倚风险；AMSTAR-2和ROBINS-E均含主观判断，但评价者一致性高（κ=0.95）。仅2项纳入meta分析正式评价发表偏倚，该研究未正式评价；但限制于更高质量综述和低偏倚原始研究后效应减弱，提示方法学局限影响可能大于发表偏倚。
生物学合理性（Plausibilidad biológica）：动物模型提示对乙酰氨基酚可能作为内分泌干扰物影响神经、泌尿生殖和生殖发育相关激素，但实验证据尚不足以在人类中确立因果关系；多种机制假说均未获确证。该研究与近期伞状综述一致，未发现支持产前对乙酰氨基酚暴露与神经发育障碍关联的稳健流行病学证据。
临床与公共卫生意义（Implicaciones clínicas y para la salud pública）：未治疗发热和疼痛对孕妇及胎儿的不良影响已有充分文献支持，且孕期缺乏更安全的替代药物；因此，在有医学指征时，对乙酰氨基酚仍应作为一线药物，按推荐剂量使用并尽量缩短疗程。

结论（CONCLUSIóN）
产前对乙酰氨基酚暴露与ASD、ADHD风险的关联可能因观察性证据固有方法学局限而被高估。当前流行病学证据不支持修改现有处方建议，应权衡风险与获益，并考虑孕期未充分治疗发热、疼痛或炎症的潜在后果。