《Phytomedicine》：Qishen Yangxin Granule ameliorates cardiac function and ventricular remodeling in dilated cardiomyopathy by attenuating inflammation and myocardial fibrosis
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研究人员发现，TLR4（Toll样受体4）/p38 MAPK（p38丝裂原活化蛋白激酶）/NF-κB（核因子κB）信号通路是驱动扩张型心肌病（DCM）炎症与心肌纤维化的关键机制。参松养心颗粒（QSYX）可减轻炎症与心肌纤维化，从而改善心功能与心室重构。QSYX
研究人员发现，TLR4（Toll样受体4）/p38 MAPK（p38丝裂原活化蛋白激酶）/NF-κB（核因子κB）信号通路是驱动扩张型心肌病（DCM）炎症与心肌纤维化的关键机制。参松养心颗粒（QSYX）可减轻炎症与心肌纤维化，从而改善心功能与心室重构。QSYX通过抑制TLR4/p38 MAPK/NF-κB信号通路介导的炎症与纤维化发挥抗DCM作用。
研究背景方面，扩张型心肌病（DCM）是一种以心室扩大与收缩功能受损为特征的异质性心肌病，是心力衰竭、心律失常及心源性猝死的主要病因，也是全球心脏移植的首要适应证。其病理核心为心肌纤维化与炎症浸润，胶原异常沉积导致心肌僵硬度增加与舒张功能下降。TLR4（Toll样受体4）/p38 MAPK（p38丝裂原活化蛋白激酶）/NF-κB（核因子κB）通路在炎症与纤维化中起关键驱动作用。现有指南导向的药物治疗存在经济负担与血流动力学异常等未满足临床需求，中医药作为补充治疗显现潜力。参松养心颗粒（QSYX）为针对DCM的国家专利中药复方，但其调控炎症与纤维化的机制尚不清楚。为此，研究人员开展本研究以明确QSYX通过TLR4/p38 MAPK/NF-κB通路的护心机制。
本文发表于《Phytomedicine》。研究人员通过体内多柔比星（DOX）诱导的SD大鼠DCM模型与体外脂多糖（LPS）诱导的心肌成纤维细胞（CFs）模型，结合含药血清干预、TLR4抑制剂TAK-242与p38 MAPK激动剂LY188011 rescue实验，系统评价QSYX对心功能、纤维化、炎症及信号通路的调控，并借助单细胞RNA测序（scRNA-seq）定位关键细胞与通路。
主要关键技术方法上，研究人员建立DOX腹腔注射SD大鼠DCM模型（75只雄性SD大鼠，分假手术、模型、QSYX低中高剂量与Entresto阳性对照），以超声心动图评估结构功能；采用HPLC/MS定性定量QSYX十三种标志物；通过HE、Masson、WGA（麦胚凝集素）、TUNEL染色评估组织损伤、纤维化、肥大与凋亡；运用scRNA-seq注释心肌细胞类型并筛选成纤维细胞差异基因；以RT-qPCR、Western blot（WB）、ELISA、免疫组化、共聚焦显微镜、Transwell与CCK-8分析通路与表型；制备QSYX含药血清进行体外干预与rescue验证。
研究结果如下。
QSYX改善DCM模型大鼠心脏结构与功能：超声显示模型组LVEF、LVFS降低，LVEDD、LVESD扩大；QSYX各剂量与Entresto可提升射血分数与心输出量，缩小心室腔，中高剂量疗效与Entresto相当。
QSYX减轻DCM模型大鼠炎症与心肌损伤：HE与电镜见心肌纤维紊乱、线粒体肿胀，QSYX缓解结构破坏与线粒体损伤；ELISA显示NT-proBNP、CK-MB、cTnT、LDH及IL-1β、IL-6、TNF-α均升高，QSYX与Entresto显著回落。
QSYX缓解DCM模型大鼠心肌纤维化：Masson与免疫组化显示胶原体积分数（CVF）及Col I、Col III、α-SMA表达在模型中上调，QSYX显著降低纤维化负荷。
QSYX改善心肌细胞肥大与凋亡：WGA示横截面积增大，TUNEL示凋亡增多；QSYX使细胞排列规整、面积与凋亡率下降。
scRNA-seq揭示QSYX作用机制：聚类得13类细胞，聚焦成纤维细胞获315个差异基因；GO与KEGG富集指向TLR、MAPK、NF-κB通路，GSEA提示QSYX抑制上述通路富集。
QSYX体内调控TLR4/p38 MAPK/NF-κB通路：RT-qPCR与WB表明模型组TLR4、p38 MAPK、NF-κB p65 mRNA及p-p38、p-NF-κB p65蛋白升高，QSYX下调该通路活化。
QSYX抑制CFs死亡与迁移：LPS致CFs梭形化、迁移增强、活性下降；0.625%含药血清无毒性，QSYX恢复活力、抑制迁移，LY188011逆转此效。
QSYX抑制CFs炎症与纤维化：共聚焦见Col I、α-SMA高表达，ELISA见细胞因子与Ang-II升高；QSYX降低上述指标，p38激动剂抵消获益。
QSYX经抑制TLR4/p38 MAPK/NF-κB发挥效应：体外WB与qPCR证实QSYX降TLR4、p38 MAPK表达及p-p38、p-NF-κB、p-IκBα磷酸化，rescue实验反向验证通路依赖性。
讨论部分总结：研究人员指出，DCM纤维化与炎症互为因果，TLR4/p38 MAPK/NF-κB异常激活是核心分子机制。QSYX作为全方通过多成分协同抑制该通路，优于单一单体解释；研究首次阐明QSYX此机制，但局限在于DOX模型不能完全代表遗传或特发性DCM，缺TAK-242联合组，靶点需多组学进一步挖掘。
结论翻译：总体而言，本研究通过体内外整合研究阐明了QSYX缓解DCM心肌纤维化的新机制。具体而言，QSYX可能调控TLR4/p38 MAPK/NF-κB信号通路，减轻炎症与纤维化，从而改善心功能与心室重构。这些结果凸显了QSYX的治疗前景，为其临床应用提供了强化机制基础，为改善DCM患者临床结局带来积极预期。
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评估本研究的实验设计与证据强度 提炼可复用的机制研究写作框架 评估本研究的实验设计与证据强度 提炼可复用的机制研究写作框架
