《Phytomedicine》：Multiscale and Cross-Organ Antidiabetic Effects of
Ajuga decumbens and Harpagide: Integrating Hepatic Metabolism, Immune Regulation, and Gut Microbiota
编辑推荐：
•Ajuga decumbens（筋骨草）、钩藤碱（HPG）和赛阿酮（CYA）表现出抗糖尿病活性。•ALE、ASE、HPG和CYA减轻餐后高血糖并抑制α-淀粉酶活性。•ALE和HPG通过AKT/FoxO1通路抑制肝脏糖异生信号。•ALE和HPG调节肝脏巨噬细胞极化及炎症反应。
- •
Ajuga decumbens（筋骨草）、钩藤碱（HPG）和赛阿酮（CYA）表现出抗糖尿病活性。
- •
ALE、ASE、HPG和CYA减轻餐后高血糖并抑制α-淀粉酶活性。
- •
ALE和HPG通过AKT/FoxO1通路抑制肝脏糖异生信号。
- •
ALE和HPG调节肝脏巨噬细胞极化及炎症反应。
- •
ALE和HPG改变高脂饮食诱导糖尿病小鼠的肠道微生物群落组成。
引言
糖尿病（DM）是一种全身性代谢紊乱，其特征是由胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗或两者共同作用导致的慢性高血糖（Genitsaridi et al., 2026）。全球范围内，20至79岁成年人中约有5.9亿糖尿病患者，预计到2050年这一数字将增至8.525亿（Magliano and Boyko, 2025）。据临床统计，2型糖尿病（T2DM）约占所有病例的90%，并且占糖尿病相关合并症的95%以上（Kaur et al., 2018; Magliano and Boyko, 2025）。越来越多的研究表明，T2DM的发病机制并非仅是葡萄糖稳态的孤立缺陷，而是一种涉及相互关联的微生物、免疫和代谢网络的跨器官、多尺度失调（Kahn et al., 2014）。肠道微生物群被认为是T2DM的重要驱动因素。肠道微生物群失调会改变特定代谢产物的生成并增加肠黏膜通透性，使得促炎内毒素进入全身循环（Gao et al., 2025）。这种微生物失衡会引发全身性及组织特异性炎症。在关键代谢器官中，慢性炎症会损害细胞内胰岛素信号传导通路（Yu et al., 2026）。因此，这种交叉对话显著加剧胰岛素抵抗，推动T2DM的发生与发展，表现为高血糖和糖耐量受损等临床表型（Hotamisligil, 2006）。在此背景下，采用多尺度生物通路调节的治疗策略可能比单一干预措施具有更优的疗效（Ruiz et al., 2021）。
目前糖尿病的管理策略主要以生活方式干预为主，包括饮食调整与体力活动，辅以药物治疗，如胰岛素和口服降糖药（Qaseem et al., 2024）。尽管目前市场上有多种合成抗糖尿病药物（如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、二甲双胍和磺脲类药物）可用于临床干预，但它们往往难以实现持久的血糖控制或阻止疾病进展。此外，这些药物的不良反应、高昂费用及可及性限制，尤其在低收入和中等收入国家，构成了重大挑战（Marso et al., 2016; Sanchez-Rangel and Inzucchi, 2017; Sola et al., 2015）。因此，全球范围内对药用植物和草药制剂作为更安全和更具成本效益的慢性疾病（如糖尿病）管理替代方案的兴趣日益增长（Gao et al., 2025; Yu et al., 2026）。值得注意的是，能够调节血糖水平的天然化合物为开发补充或替代疗法提供了广阔前景。与合成药物相比，植物来源的生物活性化合物通常被认为更安全、更经济且更易获得，是未来植物药开发的理想候选物质（Bizzarri et al., 2020）。
Ajuga decumbens Thunb.（筋骨草）在东亚传统医学中被广泛用于治疗多种疾病，包括胃肠道疾病、关节疼痛、出血和炎症（Israili and Lyoussi, 2009）。现代药理学研究表明，A. decumbens提取物具有广泛的生物活性，包括抗癌、抗氧化、抗菌、抗炎和降血脂作用。植物化学分析在A. decumbens中鉴定出多种生物活性成分，如新木脂素类二萜、环烯醚萜糖苷和植物蜕皮激素，这些成分可能负责其药理活性（Yong, 2019）。尽管已有这些积极发现，A. decumbens的抗糖尿病潜力仍未得到充分探索。此外，A. decumbens叶提取物（ALE）和茎提取物（ASE）的比较药理学特性尚未得到充分表征，亟需系统研究。
尽管以往的植物药研究往往针对单个生物系统内的植物源性生物活性及其潜在机制（Qing et al., 2017），本研究采用整合的多尺度和跨器官方法，系统评估Ajuga decumbens的抗糖尿病潜力并探索其潜在机制。通过结合体内、体外、计算机模拟和组学方法，我们建立了一个涵盖植物化学表征、药理学评估、机制研究和系统整合的综合实验框架（图S1）。
具体而言，我们比较了ALE和ASE对高脂饮食（HFD）诱导糖尿病小鼠葡萄糖和脂质代谢的影响，拓展了以往主要关注全草提取物的研究（Qing et al., 2017）。通过酶抑制实验评估α-淀粉酶抑制活性，利用肝脏转录组学分析研究与葡萄糖代谢相关的分子反应，尤其是糖异生调控。同时，采用16S rRNA基因测序技术表征治疗相关的肠道微生物组成变化。
此外，结合植物化学表征与分子对接及分子动力学模拟，我们鉴定并初步表征了环烯醚萜糖苷类化合物钩藤碱（HPG）和植物蜕皮激素类化合物赛阿酮（CYA）作为候选生物活性成分。通过研究这些结构各异的植物化学物质类别，本研究将抗糖尿病植物药研究拓展到常见多酚类化合物之外（Madariaga-Mazón et al., n.d.），为探索A. decumbens代谢活性的潜在贡献奠定了基础。
章节摘要
化学试剂
A. decumbens全草购自三明（中国福建）。乙醇（≥95%，W14420）购自源叶生物科技有限公司（中国上海）。赛阿酮（HPLC ≥98%，202205）和钩藤碱（HPLC ≥98%，202211）购自济宁天智蓝生物科技有限公司（中国山东）。阿卡波糖（H20020202）和二甲双胍（H20023370）分别购自华东医药有限公司（中国杭州）和默克制药制造有限公司（中国南通）。
ALE和ASE通过抑制胰腺α-淀粉酶减轻高脂饮食诱导糖尿病小鼠的餐后高血糖
餐后高血糖是T2DM管理中的主要临床挑战。本研究采用急性糖耐量试验评估ALE和ASE对高脂饮食诱导糖尿病小鼠的餐后降糖效果（图1A）。如图1B–K所示，餐后血糖（PBG）水平在灌胃后30–60分钟达到峰值，并在120–180分钟内逐渐恢复至基线水平。
淀粉灌胃后（图1B–D），糖尿病模型组血糖急剧升高
讨论
T2DM日益被认为是一种复杂的全身性疾病，涉及代谢、免疫和微生物网络的紊乱，凸显了开发高效且安全性良好的新型抗糖尿病药物的迫切需求（Kahn et al., 2014）。Ajuga decumbens长期以来在传统医学中被用于治疗多种疾病，并具有明确的抗炎和降血脂活性，显示出相当大的抗糖尿病潜力（Yong, 2019）。Ajuga属（唇形科）广泛
结论
本研究对A. decumbens提取物及其生物活性成分的抗糖尿病潜力进行了整合评估，突出ALE和HPG作为值得进一步研究的候选物质。ALE、ASE、HPG和CYA改善了实验模型中的血糖调节、脂质代谢和糖尿病相关的组织病理学改变。在机制方面，ALE和HPG表现出涉及肠道α-淀粉酶抑制、肝脏
CRediT作者贡献声明
Sinian Liu：原创草稿撰写、可视化、调查研究、数据整理、形式分析、概念构思。Xin Huang：可视化、调查研究、数据整理。Kaihuang Lin：调查研究、数据整理。May-Jywan Tsai：方法学、指导监督、验证。Liyue Huang：指导监督、验证、概念构思。Xiao-hui Zheng：方法学、指导监督、验证、概念构思、经费获取。Ching-Feng Weng：审阅与编辑、项目管理，
资助
本研究由厦门大学医学院（K2019-01，Ching-Feng Weng博士）及厦门大学医学院本科生创新创业训练计划项目（202512631002）提供资金支持。
CRediT作者声明
Sinian Liu：原创草稿撰写、可视化、调查研究、数据整理、形式分析、概念构思。Xin Huang：可视化、调查研究、数据整理。Kaihuang Lin：调查研究、数据整理。May-Jywan Tsai：方法学、指导监督、验证。Liyue Huang：指导监督、验证、概念构思。Xiao-hui Zheng：方法学、指导监督、验证、概念构思、经费获取。Ching-Feng Weng：审阅与编辑、项目管理，
CRediT作者贡献声明
Sinian Liu：原创草稿撰写、可视化、调查研究、形式分析、数据整理、概念构思。Xin Huang：可视化、调查研究、数据整理。Kaihuang Lin：调查研究、数据整理。May-Jywan Tsai：验证、指导监督、方法学。Liyue Huang：验证、指导监督、概念构思。Xiao-hui Zheng：验证、指导监督、方法学、概念构思。Ching-Feng Weng：审阅与编辑、验证、指导监督、项目管理，
Sinian Liu|Xin Huang|Kaihuang Lin|May-Jywan Tsai|Liyue Huang|Xiao-hui Zheng|Ching-Feng Weng
