结直肠癌中血常规衍生炎症指标的头对头病例对照与预后分析：基于人群参考区间及外部验证

《British Journal of Cancer》：Complete blood count-derived inflammation indices in colorectal cancer: head-to-head case-control and prognostic analyses with population reference intervals and external replication

　　

摘要专业翻译 背景：全身性炎症驱动癌症进展。研究人员探讨了五种常规血常规（CBC）衍生炎症生物标志物——中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）、全身炎症反应指数（SIRI）和全身免疫炎症指数（SII）——在结直肠癌（CRC）患者中的临床效用。 方法：研究人员对2305例CRC患者和78281例健康筛查对照者中五种指标进行了头对头病例对照和预后分析，并在1031例CRC患者中进行了重复验证。分析包括倾向性评分匹配、Cox回归、限制性立方样条和Harrell一致性指数。研究人员推导了人群参考区间，并使用美国国家健康与营养调查（NHANES）评估了跨人群可转移性。 结果：所有指标在CRC患者中均升高，并与生存独立相关。MLR在I期疾病中保留了诊断和预后意义，并得到重复验证。四分位数间观察到剂量-反应趋势，MLR和SIRI存在非线性阈值效应。在分期之外，增量预后获益有限。参考区间显示CRC与健康人群之间存在显著重叠，限制了筛查效用。NHANES比较显示非均匀的可转移性。 结论：CBC衍生指标展示了可重复的诊断和预后相关性，其中MLR在早期CRC中尤其具有信息价值。参考区间为异常提供了背景化解释，但不应被解释为CRC筛查或治疗阈值。

论文解读

一、研究背景与问题

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，每年新发病例约190万，预计到2040年将增至每年320万例。尽管筛查技术、手术方法和辅助治疗不断进步，死亡率仍居高不下，亟需改进预后工具以实现更好的风险分层和个体化治疗决策。

慢性全身性炎症在癌症发病机制、进展和治疗抵抗中发挥重要作用。常规术前血常规（CBC）检测可提供整合多种免疫细胞区室的复合指标，包括中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）、全身炎症反应指数（SIRI）和全身免疫炎症指数（SII）。这些指标具有便捷、无需空腹、普遍可及的优势。

然而，现有研究存在若干未解决问题：第一，很少有研究在大规模队列中同时评估多种指标，并通过倾向性评分匹配和多变量调整建立独立于常规临床变量的诊断和预后价值；第二，已报道的阈值通常在癌症队列内通过受试者工作特征分析或最大选择秩统计量推导，存在病例构成和检测平台依赖性，缺乏与外部人群参考区间的基准比较；第三，区分CRC患者与健康个体的诊断效用及跨疾病分期的剂量-反应关系尚未完全阐明。分期特异性分析尤为重要，因为I期疾病中炎症风险的刻画可能为风险适应性监测和未来管理策略提供信息。

二、研究设计与核心结论

研究人员开展了一项回顾性横断面研究和生存分析，纳入2004至2008年间在首尔国立大学医院接受根治性结肠切除术的2305例I-III期CRC患者，以及78281例健康筛查对照者。外部验证队列包括韩国国立癌症中心（NCC）的1031例CRC患者。研究对五种CBC衍生炎症指标进行了头对头病例对照和预后分析，推导了人群参考区间，并通过美国国家健康与营养调查（NHANES）评估了跨人群可转移性。

研究得出以下核心结论：五种炎症指标在CRC患者中均显著升高，并与总生存期（OS）独立相关；MLR在I期疾病中保留了诊断和预后意义，并在外部队列中得到重复验证；MLR和SIRI与死亡风险呈非线性阈值形关系，而NLR、PLR和SII呈近似线性关系；CRC与健康人群参考区间存在显著重叠，限制了这些指标作为独立筛查工具的效用；参考区间的跨人群可转移性具有指标特异性。

三、关键技术与方法

研究人员采用了以下主要技术方法：基于年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟和饮酒情况估计倾向性评分，进行1:1最近邻匹配；采用多变量Logistic回归（三个递进调整模型）和Cox比例风险回归评估诊断和预后关联；使用最大选择秩统计量（MaxStat）确定预后分组的最优截断值；采用限制性立方样条回归刻画非线性剂量-反应关系，对呈现非线性模式的指标拟合两段分段线性模型估计拐点；使用Harrell一致性指数（C-index）经50次迭代、80:20分割量化各指标在基线临床模型（年龄、性别、BMI和分期）之上的增量判别价值；参考区间按CLSI EP28-A3c原则以非参数法估计2.5th-97.5th百分位数，采用Horn法识别离群值，Harris-Boyd方法评估性别和年龄分层需求；利用NHANES 2011-2018数据（19536例合格成人）进行跨人群参考区间可转移性比较。

四、研究结果

基线特征与队列描述：CRC患者平均年龄62.6岁，高于对照组的45.6岁，男性比例更高（63.3%对55.8%）。CRC患者的NLR、PLR、MLR、SIRI和SII均值均高于对照组。按生存衍生截断值分类，CRC患者中被归为高值的比例为：NLR 8.4%、PLR 1.1%、MLR 11.6%、SIRI 6.6%、SII 2.5%。

病例对照关联与尺度标准化：倾向性评分匹配后，五种指标在完全调整模型中均与CRC显著相关。标准化尺度（每1个标准差增量）下，MLR的比值比（OR）最大（1.294），NLR为1.195，SIRI为1.208，SII为1.179，PLR为1.136。在I期疾病中，NLR和MLR的标准化关联仍显著。

总生存期与非线性关系：完全调整的Cox回归确认了五种指标与OS的独立关联。连续变量分析显示NLR风险比（HR）1.091、PLR HR 1.002、MLR HR 1.591、SIRI HR 1.071、SII HR 1.0003。二分类分析中，高值组HR范围为1.854（NLR）至3.956（PLR）。四分位数分析显示NLR、MLR、SIRI和SII存在持续剂量-反应趋势。限制性立方样条分析显示NLR、PLR和SII呈近似线性剂量-反应关系，而MLR和SIRI呈非线性曲线，风险在低值段急剧上升后在高值段趋于平台。

I期疾病特异性分析：在I期CRC患者中，MLR在完全调整后仍保留独立预后意义（HR 20.486，95% CI 1.362-308.144），但置信区间较宽，提示需前瞻性评估而非立即改变管理策略。

增量预后价值评估：基线临床模型（年龄、性别、BMI和总体分期）的平均C-index为0.699。加入各生物标志物后的平均变化为：NLR ΔC-index +0.005，PLR +0.004，MLR +0.002，SIRI +0.006，SII +0.008。绝对改善幅度虽小（0.2%-0.8%），但所有指标均一致且统计学显著。

I期与II-III期CRC的多变量Logistic回归分析：完全调整后，五种指标作为连续变量均与晚期疾病（II-III期）显著相关，其中MLR的OR为16.292。

人群参考区间与CRC值定位：健康人群参考区间（2.5th-97.5th百分位数）为：NLR 0.82-3.94，PLR 72.2-249.6，MLR 0.101-0.379，SII 168.0-1034.8，SIRI 0.204-1.827。仅PLR支持性别分层。CRC中位值位于健康人群第74百分位（SIRI）和第72百分位（MLR）。CRC患者超过健康人群97.5th百分位数的比例为：MLR 15.5%、SIRI 13.5%、SII 10.8%、NLR 9.3%、PLR 6.9%。即使对MLR而言，超过五分之四的CRC患者仍处于人群参考区间之内。

外部比较与重复验证：NHANES比较显示，韩国参考区间对NLR和SII的可转移性可接受（6.6%和7.1%的NHANES参与者超出韩国区间），而PLR、MLR和SIRI的相应比例分别为10.4%、13.7%和15.1%。在独立韩国CRC队列中，五种指标在病例对照分析中均重复了显著升高的结果；MLR在I期疾病中保留了显著诊断关联（OR 23.059）。OS分析中，NLR、MLR和SIRI在完全调整模型下重复了独立预后价值，MLR在I期疾病中的预后关联也得到重复（HR 17.342）。C-index分析重复了适度的增量预后价值，MLR在基线临床模型上的增益最大（ΔC-index +0.0137）。

五、讨论总结与研究结论

讨论部分指出，MLR在I期疾病中保留诊断和预后意义，提示早期CRC的全身炎症特征主要由单核细胞/髓系轴主导。MLR和SIRI的非线性阈值形关系提示存在临界阈值，超过该阈值患者进入显著高风险类别。增量C-index增益虽幅度适中，但在两个独立队列中一致且显著，表明这些指标编码了分期之外的真实增量信息。生存衍生截断值位于健康分布极端上尾，选择的是预后不良的小亚组而非定义相对健康人群的异常，二分类分析应视为次要和探索性。参考区间分析区分了人群参考限值与结局衍生预后截断值两个常被混淆的概念。CRC与健康分布的重叠排除了这些指标作为独立人群筛查工具的可能性。NHANES比较表明参考限值不能自动跨人群转移，NLR和SII相对稳定，而PLR、MLR尤其是SIRI差异显著。

研究结论为：在五种CBC衍生炎症指标的大规模头对头分析中，所有五种指标均与CRC诊断和OS独立相关，并在外部队列中得到重复验证。MLR在I期疾病中独特地保留了诊断和预后双重意义。健康人群参考区间为量化CRC值偏离健康分布的程度提供了独立框架，同时显示了排除独立CRC筛查用途的显著重叠。跨人群比较进一步证明可转移性具有指标特异性，尤其是含单核细胞指标。这些发现支持对CBC衍生炎症指标进行尺度感知和本地验证的解读，并支持对其增量临床效用进行前瞻性评估。