FOXC1-GMDS代谢轴介导糖酵解重塑促进三阴性乳腺癌进展及候选GMDS抑制剂的发现

《Cell Death & Disease》：FOXC1–GMDS axis-driven glycolytic reprogramming promotes tumor progression in triple-negative breast cancer

　　

摘要

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种临床侵袭性强的亚型，高度依赖糖酵解代谢。尽管这一代谢特征已被明确表征，但控制糖酵解适应性的分子机制以及利用这些代谢适应性的治疗潜力仍尚不明确。在本研究中，我们确定了鸟苷二磷酸甘露糖 4,6-脱水酶（GMDS）作为一种转录调控的代谢效应因子，它维持糖酵解适应性并促进 TNBC 的肿瘤发生和进展。多组学分析汇聚证实 GMDS 是 TNBC 中的关键代谢节点，而机制研究表明转录因子 FOXC1 通过直接结合其启动子区域来驱动 GMDS 的表达。GMDS 通过 cAMP/PKA-CREB-PFKFB2 信号轴诱导糖酵解代谢状态，从而增强 TNBC 细胞的增殖和转移能力。GMDS 的基因敲除损害糖酵解通量并强力抑制肿瘤生长，界定 GMDS 为 TNBC 中的关键代谢依赖因子。此外，基于结构的筛选产生了一种候选 GMDS 抑制剂，该抑制剂重现了 GMDS 耗竭的表型效应并有效抑制 TNBC 的进展，揭示了一个药理学上可干预的代谢脆弱性。总之，我们的发现建立了一条 FOXC1-GMDS 代谢轴，将谱系特异性转录调控与糖酵解重塑联系起来，并将 GMDS 定位为 TNBC 中可成药的代谢效应因子和精准治疗靶点。