酪氨酸羟化酶经儿茶酚胺-β2-AR-ERK-SP1/CREB1轴转录激活MYCN驱动高危神经母细胞瘤

《Cell Death & Disease》：Tyrosine hydroxylase/catecholamine signaling pathway promotes high-risk neuroblastoma growth by upregulating MYCN

　　

摘要

神经母细胞瘤（NB）是一种侵袭性强的儿科恶性肿瘤，高危患者预后不良。MYCN 扩增（MNA）是公认的高危生物标志物，但仅存在于约20%的患者中。与近期研究一致，我们的结果表明，高危患者中约60%可观察到高水平的MYCN表达，使其成为更为常见的高危NB生物标志物，尽管其上游调控机制尚未完全阐明。酪氨酸羟化酶（TH）是儿茶酚胺合成的关键酶，其转录水平在高危NB患者中显著升高，且与不良预后相关。我们发现TH与MYCN的表达呈强共表达，且在高危NB中富集。功能实验表明，TH通过转录上调MYCN促进NB细胞增殖、迁移、侵袭及肿瘤生长。在机制层面，TH衍生的儿茶酚胺激活β2-AR–ERK通路，导致SP1蛋白水平升高及CREB1磷酸化增加。值得注意的是，我们鉴定出CREB1作为一种新型转录因子，可直接结合MYCN启动子。重要的是，联合抑制SP1和CREB1可显著下调MYCN并抑制体外及体内肿瘤生长。综上所述，本研究揭示了MYCN失调的关键机制，并指出TH–儿茶酚胺–β2-AR–ERK–SP1/CREB1轴是高危NB的潜在治疗靶点。