USP18通过USP18–ATF3–SLC7A11轴调控铁死亡并在帕金森病多巴胺能神经元丢失中发挥保护作用

《Cell Death & Disease》：USP18 suppresses dopaminergic neuronal ferroptosis in Parkinson’s disease through regulation of SLC7A11

　　**摘要**铁死亡驱动的多巴胺能神经元丢失被认为是帕金森病（PD）发病和进展的关键病理机制，其中SLC7A11——Xc?系统的核心亚基——在此过程中发挥着至关重要的作用。然而，其上游调节因子仍然不明。本研究显示，USP18在MPTP/MPP?帕金森病模型和患者衍生数据集中均显著下调。过表达USP18可减轻多巴胺能神经元丢失、突触结构损伤及神经行为缺陷。多组学分析将USP18鉴定为帕金森病中铁死亡的关键调节因子，SLC7A11为其主要的下游效应因子。在机制层面，USP18通过双重途径维持SLC7A11的稳态：一方面直接结合并使SLC7A11去泛素化，从而稳定其蛋白水平；另一方面下调转录因子ATF3，解除其对SLC7A11启动子的抑制性控制。由此建立了一条"USP18–ATF3–SLC7A11"调节轴，降低了神经元对铁死亡的易感性。与此一致，帕金森病患者黑质中USP18的表达与SLC7A11的表达呈正相关。总体而言，本研究首次将USP18鉴定为帕金森病中铁死亡的关键调节因子，揭示了USP18–SLC7A11轴在多巴胺能神经元丢失中的核心作用，提示USP18有望成为帕金森病干预的潜在治疗靶点。