《Pathology - Research and Practice》：Lymph Node Whole-Slide Images Provide Incremental Value Beyond Primary Tumors for AI-Based pCR Prediction in Node-Positive Breast Cancer
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摘要目的调查淋巴结组织病理学是否在淋巴结阳性乳腺癌中为预测病理完全缓解（pCR）提供了超越原发肿瘤的增量价值。方法在这项纳入1,812名接受新辅助治疗的淋巴结阳性乳腺癌患者的回顾性研究中，我们收集了来自原发肿瘤和淋巴结活检的配对全切片图像。我们开发了一个双病灶人工智能框架（D
摘要
目的
调查淋巴结组织病理学是否在淋巴结阳性乳腺癌中为预测病理完全缓解（pCR）提供了超越原发肿瘤的增量价值。
方法
在这项纳入1,812名接受新辅助治疗的淋巴结阳性乳腺癌患者的回顾性研究中，我们收集了来自原发肿瘤和淋巴结活检的配对全切片图像。我们开发了一个双病灶人工智能框架（DP-Net），通过决策级融合整合来自独立原发肿瘤（P-Net）和淋巴结（N-Net）模型的预测，并评估其相对于单独使用P-Net的增量预测价值。
结果
P-Net以中等准确率预测pCR（AUROC 0.793），而N-Net表现出相似的性能（AUROC 0.781）。DP-Net达到了0.814的AUROC，在内部验证（P=0.003）和初步外部验证（P=0.016）中显著优于P-Net。多变量回归证实，淋巴结信息在两个队列中均提供了超越P-Net的独立预测价值（内部：χ2 = 34.749，P < 0.001；外部：χ2 = 6.428，P = 0.011）。IHC-年龄模型（年龄、ER、PR、HER2、Ki-67）达到了0.855的AUROC；添加DP-Net后将其提高至0.869，显著优于单独的IHC-年龄模型（P = 0.014）以及结合IHC-年龄特征与P-Net的模型（P = 0.034）。注意力热图和转录组分析揭示了原发肿瘤与淋巴结转移之间截然不同的特征谱。
结论
淋巴结组织病理学提供了超越原发肿瘤模型的pCR预测增量价值，且这一益处即使在纳入IHC-年龄模型时仍然存在。常规获取的淋巴结活检可作为指导新辅助治疗决策的一种具有成本效益的预测资源。
引言
乳腺癌仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤[1]。新辅助治疗（NAT）已成为局部晚期和高风险早期乳腺癌的标准治疗[2]，病理完全缓解（pCR）作为长期生存的验证替代终点[3]，[4]，[5]。因此，准确预测术前pCR对于指导治疗选择、手术计划和预后评估至关重要。本研究特别关注淋巴结阳性（pN+）患者[6]，[7]，这是一类高风险人群，迫切需要改进的预测工具[8]。
人工智能驱动的数字化病理的最新进展使得能够整合临床、影像和基因组数据的多模态方法预测pCR[9]。这些努力大体遵循两个方向：结合放射学和病理学的全自动多模态系统[9]，以及专注于原发肿瘤组织病理形态分析的深度学习模型[10]。然而，尽管取得了这些进展，此类方法始终遵循"单病灶"范式，仅关注原发肿瘤，使得淋巴结组织病理学的潜在价值一直未被系统探索。
对于存在淋巴结转移（pN+）的患者，这一方面尚未被系统探索。转移至淋巴结的转移克隆通常表现出与原发肿瘤不同的基因组、转录组和微环境特征[11]，[12]，这提出了淋巴结组织病理学可能蕴藏与原发病灶互补——甚至可能独立于——的预测信号的可能性。与淋巴结阴性患者（通常预后良好）不同，pN+患者的治疗反应高度异质，迫切需要精确的预测工具来指导NAT决策[13]，[14]——这是一个尚未满足的临床需求，本研究旨在解决这一问题。
淋巴结活检在乳腺癌分期过程中常规获取，但几乎仅用于淋巴结状态评估[15]，[16]。然而，这些标本包含丰富的生物学信息：淋巴结转移代表了已经存活并适应了不同微环境的克隆群体，与原发肿瘤具有可证明的差异[12]，[17]。这提出了淋巴结组织病理学可能提供互补——甚至可能超越——仅从原发肿瘤中获得的信息的预测信息的可能性。迄今为止，这一资源从未被系统地纳入基于人工智能的pCR预测模型中。虽然现有的基于人工智能的方法已尝试整合临床、影像和病理数据进行预测[9]，但很少有研究系统评估淋巴结组织病理学是否能在常规临床病理变量和原发肿瘤组织病理学之外提供额外的、独立的预测价值。
为弥补这一空白，我们开发了一个双病灶人工智能模型，整合配对的原发肿瘤和淋巴结活检的全切片图像（WSI）。利用1,812名乳腺癌患者的队列，我们系统评估了两个关键问题：首先，淋巴结转移本身是否能预测病理完全缓解（pCR）；其次，它们是否在原发肿瘤之外提供了增量预测信息。为与常规指标比较这一增量价值，我们构建了使用年龄和四种常规IHC标志物的IHC-年龄基线模型。
章节片段
研究设计与参与者
本回顾性研究纳入了1,812名在2016年1月至2024年12月期间接受新辅助治疗（NAT）的淋巴结阳性（pN+）乳腺癌患者。患者来自三家机构：河北医科大学第四医院（内部队列，n = 1,717）、保定第一中心医院和华北理工大学附属医院（合并外部测试队列，n = 95）。研究方案已获伦理委员会批准。
研究队列的临床特征
共纳入1,812名患者，包括来自河北医科大学第四医院的内部队列（n = 1,717）和初步外部验证队列（n = 95）。
在内部队列中，560名患者（32.6%）达到pCR，1,157名（67.4%）未达到pCR。与未达到pCR的患者相比，达到pCR的患者ER阴性比例显著更高（59.3% vs. 17.1%，P < 0.001），PR阴性（66.8% vs. 25.5%，P < 0.001），HER2阳性（72.7% vs. 22.6%，P <
双病灶融合显示淋巴结组织病理学的增量价值
为验证等权重融合策略的选择，我们在内部验证集中将其与五种替代的简单融合方法进行比较：最大概率、最小概率、加权平均（P-Net:N-Net为1:2和2:1的比例）以及调和平均。如补充表1所示，所有策略产生了可比的AUROC，范围从0.802到0.814，组间无统计学显著差异（所有P > 0.05）。鉴于其相当的性能、简单性和
淋巴结组织病理学在IHC-年龄模型之外提供独立预测价值
使用XGBoost构建的IHC-年龄模型在五次重复蒙特卡洛交叉验证中达到了0.855的平均AUROC（95% CI：0.820–0.890），0.785的准确率（95% CI：0.752–0.818）和0.633的F1分数（95% CI：0.597–0.670）（表5；图5 A）。SHAP分析显示HER2状态和Ki-67指数是XGBoost模型预测的最重要贡献因素（图5B-C）。
将P-Net预测添加到IHC-年龄模型中（IHC-年龄+P-Net）产生了0.862的AUROC（95% CI：0.839–0.884）。
讨论
在本研究中，我们询问淋巴结转移的组织病理学是否在淋巴结阳性乳腺癌的pCR预测中提供了超越原发肿瘤的增量预测价值。我们的发现表明确实如此。与单独分析原发肿瘤相比，纳入淋巴结组织病理学显著提高了pCR预测，且这一益处独立于IHC-年龄模型。这一改善——从单独使用IHC-年龄模型的AUROC 0.855提高到添加DP-Net后的0.869
伦理批准与参与同意
机构审查委员会声明：研究方案已获河北医科大学第四医院伦理委员会批准（批准号2024KY108）。研究遵循机构伦理和《赫尔辛基宣言》原则，未涉及人体受试者互动或使用可识别信息。
知情同意声明：免除使用现有病理材料的知情同意，严格保护患者隐私。
支持来源
资金支持：河北省自然科学基金（编号H2024206504）。
伦理声明
作者未获得参与者或其法定代表的知情同意。本回顾性研究使用临床常规实践中收集的存档病理标本。研究不涉及直接患者互动、干预或额外生物样本收集。分析前已移除患者标识符，研究对参与者的风险不超过最小风险。伦理委员会免除了知情同意要求。
致谢
作者感谢ChatGPT（OpenAI）为稿件提供语言润色。润色后，所有修改均经作者审查并批准。未使用生成式人工智能进行图像生成或科学数据生成。
Cui Zhongze|Yang Xiaolu|Liu Qi|Wang Xu|Bai Jie|Yue Meng|Liu Yueping
