口服 Belzutifan 对冯-希佩尔-林道病（von Hippel-Lindau Disease）中视网膜毛细血管血管母细胞瘤（retinal capillary hemangioblastomas）的治疗效果

《Ophthalmology Retina》：Efficacy of Oral Belzutifan for Retinal Capillary Hemangioblastomas in von Hippel-Lindau Disease

　　

摘要

目的

评估口服贝珠替凡（Belzutifan）对冯·希佩尔-林道（Von Hippel-Lindau, VHL）病患者视网膜毛细血管血管母细胞瘤（Retinal Capillary Hemangioblastomas, RCHs）的治疗效果。

研究设计

单中心回顾性病例系列研究。

研究对象

33名VHL病患者（共42只眼睛），这些患者至少有一个可测量的RCH，并接受了每日40-120毫克的口服贝珠替凡治疗，并在国家眼科研究所（National Eye Institute, NEI）进行了至少一次随访检查。

主要研究结果

active病变总面积的变化、病变周围的渗出以及供血和引流血管的形态和扩张情况。

研究结果

在开始贝珠替凡治疗前，共有85个活跃病变（位于42只眼睛中），在治疗后平均随访21.8 ± 14.7个月。每只眼睛的活跃病变总面积从基线时的5.8 ± 9.7平方毫米显著减少到1年时的1.2 ± 2.3平方毫米（P < 0.001），再到2年时的0.5 ± 2.3平方毫米（P < 0.001）。这一变化表示1年平均减少了75.0 ± 32.4%，2年平均减少了79.5 ± 29.8%。在主动治疗期间没有观察到新的RCH出现。然而，在停止治疗的患者中，超过70%的眼睛出现了复发的迹象，包括病变面积的增加。

结论

贝珠替凡能够显著缩小VHL相关的RCH，并在治疗随访期间未见新病变的出现。这些发现支持贝珠替凡在Management of Juxtapapillary Tumors（视网膜毛细血管血管母细胞瘤）中的疗效，以及作为大型或多发病变的辅助治疗手段的作用。治疗停止后病变的频繁复发表明可能需要继续给药以维持疾病控制。

引言

冯·希佩尔-林道（VHL）疾病是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，由VHL基因的生殖系致病变异引起。该疾病表现为多系统受累，影响视网膜、中枢神经系统、肾脏、胰腺、肝脏和肾上腺。¹ 视网膜毛细血管血管母细胞瘤（RCH）是VHL疾病的典型眼部表现，这是一种良性血管肿瘤，在早期可能表现为异常的血管缠结，而在晚期则呈现为圆形、边界清晰的橙红色病变。RCH通常生长缓慢，但可通过渗出、牵拉或视网膜脱离导致严重的视力障碍。² RCH往往是VHL疾病的第一个临床表现，如果诊断延迟，可能会导致严重的视力损伤。³ VHL患者有约70%的终身发病率，平均发病年龄约为25岁。⁴ 传统的消融治疗方法（如激光光凝和冷冻疗法）主要用于周围病变。对于视网膜毛细血管血管母细胞瘤等深层病变，治疗选择更为有限，并且并发症风险更高。^{5, 6}

针对缺氧诱导因子2α（HIF-2α）通路的全身治疗方式已被证明是一种有前景的替代疗法，可用于肿瘤消退或稳定，以及预防新肿瘤的发生。HIF-2α是一种在细胞应对缺氧过程中起关键作用的转录因子，在VHL相关肿瘤中常常失调，促进血管生成和肿瘤生长。贝珠替凡（Belzutifan，商品名MK-6482或PT2977）能够选择性抑制HIF-2α。在二期、开放标签、单臂的LITESPARK试验中，贝珠替凡以每日120毫克的剂量被用于VHL相关肾细胞癌（RCC）患者的治疗。⁷ 在1.5-2.5年的随访期间，61名参与者中约有一半的RCC显示出客观缓解，其余患者的病情保持稳定。在非RCC肿瘤中? ???? ??? ??????，包括胰腺病变（77%）、胰腺神经内分泌肿瘤（91%）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤（30%）和视网膜血管母细胞瘤（100%）。仅有两个CNS血管母细胞瘤出现疾病进展（4%）。这项研究促使美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年批准贝珠替凡用于VHL患者及其相关的RCC、CNS血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。⁸ 2025年，贝珠替凡还获得了批准，用于非VHL相关晚期RCC的成人患者，以及12岁及以上的成人及儿童患者中的转移性嗜铬细胞瘤和副节瘤。⁹

二期研究中对16只眼睛的亚组分析显示，所有眼睛都有所改善。⁹ 最新的研究结果表明，贝珠替凡可能减小RCH的大小⁹，并改善黄斑水肿和视力（VA）¹¹。此外，贝珠替凡还能减轻RCH相关并发症，如渗出性视网膜脱离¹⁰或因RCH向外扩展导致的疼痛¹²。然而，现有证据主要来自小规模病例系列和个别病例报告，这限制了研究结果的普遍性。本研究旨在通过更大规模的VHL患者队列和更长期的随访来评估贝珠替凡对RCH的治疗效果。

研究方法

方法

这项单中心回顾性病例系列研究包括了所有接受每日40-120毫克口服贝珠替凡治疗的VHL患者，这些患者都在国家眼科研究所（NEI, Bethesda, MD）进行了至少一次随访检查。基线访问定义为开始贝珠替凡前24个月内的最后一次访问。如果先前治疗的病变仍有活动迹象（如颜色变红、血管扩张或扭曲），也被纳入研究范围。

结果

共有58名VHL患者（其中包括9名参与二期贝珠替凡研究的患者）在接受贝珠替凡治疗期间（2019至2024年间）在NEI接受了检查。其中37名患者在开始贝珠替凡前两年内有过就诊记录；最近的就诊记录被视为基线访问。有4名患者因仅有一次就诊且无纵向随访而被排除在主要分析之外。

讨论

视网膜毛细血管血管母细胞瘤（RCH）通常会从小而无症状的病变发展成较大的结节，伴有扩张和扭曲的供血及引流血管。随着病变增大，它们可能导致视网膜水肿和渗出，进而影响黄斑区域，导致视力丧失。未经治疗的RCH可能进一步增长，引发严重的并发症，如渗出性和/或牵拉性视网膜脱离、玻璃体出血和新生血管性青光眼。其生长速度各异，自发消退的情况较为罕见。¹⁷

财政支持

本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）内部研究计划（Intramural Research Program）的支持。NIH作者的贡献是作为联邦雇员履行职责的一部分，符合机构政策要求，属于美国政府的工作成果。然而，本文中的发现和结论仅代表作者个人观点，并不一定反映NIH或美国卫生部的立场。

利益冲突

所有作者均不存在利益冲突。

Marco H. Ji|Alisa T. Thavikulwat|Elvira Agrón|Mélanie Hébert|Asmita Indurkar|Cameron Ward|Mehdi Emamverdi|Tiarnán D.L. Keenan|Emily Y. Chew