基于三维剂量分布、CT图像与感兴趣器官分割的Transformer深度学习模型预测头颈癌放疗后6个月味觉改变：与CNN和logistic回归NTCP模型的比较

《Oral Oncology》：Predicting taste alteration in head and neck cancer patients using 3D transformer-based deep learning model

　　

目的：味觉改变是头颈癌（HNC）放疗后常见副作用。准确的正常组织并发症概率（NTCP）模型可支持旨在减少影响生活质量副作用的治疗计划。深度学习（DL）为整合完整三维（3D）剂量、CT和感兴趣器官（OOI）数据提供机会。本研究利用大型前瞻性队列，探讨卷积神经网络（CNN）和基于Transformer的DL模型能否在预测放疗后6个月味觉改变方面优于传统logistic回归模型。材料/方法：使用972例患者数据，终点为6个月时患者报告的中重度味觉改变（EORTC QLQ-H&N35）。DL模型使用3D剂量分布、计划CT、OOI分割和临床特征进行训练。以口腔平均剂量、腮腺平均剂量和年龄构成的传统NTCP模型作为参考。评估基于Transformer的DL模型的注意力图，以量化模型对头颈特定区域的关注，并比较两种3D数据裁剪方法。结果：在测试集中，CNN和Transformer DL模型与参考NTCP模型表现相当（参考：AUC = 0.71；ResNet：AUC = 0.68；TransRP：AUC = 0.71），但参考模型校准最佳。改变裁剪区域可改善DL性能，且Transformer注意力集中于声门上区和下颌下区。结论：本研究表明，味觉改变可通过DL模型预测，尤其是基于Transformer的模型；与CNN相比，该模型能够考虑剂量分布、CT图像和感兴趣器官分割的全面3D信息的全局特征。

研究背景与问题：头颈癌（HNC，head and neck cancer）放疗后味觉改变常见，治疗期间超过80%患者受影响，治疗后6个月仍有超过25%持续症状；味觉改变或丧失可降低生活质量，导致营养不良或依赖管饲。人乳头瘤病毒（HPV，human papillomavirus）相关口咽癌增加使生存延长，长期副作用预防受到重视。正常组织并发症概率（NTCP，normal tissue complication probability）模型基于离散感兴趣器官（OOI，organ of interest）计划剂量和基线特征估计副作用风险，可指导治疗优化、比较个体风险并识别可能受益于质子治疗者。既往研究将味觉改变与口腔和唾液腺剂量联系；Van den Bosch et al. 的logistic回归模型以口腔平均剂量、腮腺平均剂量和年龄为预测因子，但预测性能中等（AUC = 0.65，AUC为受试者工作特征曲线下面积），可能因输入为离散临床和一维剂量体积参数，且多重共线性限制可纳入剂量变量和结构数，导致过度简化。为捕捉副作用复杂性，需要能处理三维（3D）数据的模型。深度学习（DL，deep learning）NTCP模型可挖掘完整3D剂量和影像信息；卷积神经网络（CNN，convolutional neural network）擅长局部特征提取，但全局特征捕捉有限；基于Transformer的模型可建模长程依赖，学习局部和全局表示，但其在副作用预测中与CNN比较尚未探索。因此本研究利用大型前瞻性副作用数据集，开发CNN和Transformer DL模型，整合完整3D剂量分布、CT（计算机断层扫描）图像、OOI分割和临床变量，预测HNC患者放疗后6个月味觉改变，并与传统logistic回归模型比较。意义在于评估3D DL能否改善NTCP预测并支持减少影响生活质量的副作用。

研究开展与结论意义：研究人员在972例HNC患者中开发ResNet（残差网络，Residual Network）和TransRP（Transformer模型）等DL模型，参考模型为重新校准的logistic回归NTCP模型；模型在独立测试集评价。结论是DL模型可实现味觉改变预测，尤其Transformer模型可考虑3D信息全局特征，但总体上未优于标准一维NTCP模型；调整裁剪区域后Transformer在独立测试集多数指标上优于参考模型。这为味觉改变NTCP建模和模型比较提供证据。

关键技术与方法：数据来自2007—2022年前瞻性临床试验NCT02435576队列（口腔、咽或喉鳞状细胞癌（SCC）），共972例，开发集778例、独立测试集194例。输入为计划CT、3D剂量分布、OOI分割和临床特征；构建ResNet与TransRP，并与以口腔平均剂量、腮腺平均剂量和年龄为预测因子的logistic回归NTCP参考模型比较。图像重采样至1×1×2 mm³，裁剪192×192×96体素，比较原始与颅侧偏移裁剪；采用Optuna的TPE（树结构Parzen估计器）调参、5折交叉验证和PR3DICTR框架训练；以AUC、Nagelkerke R²（决定系数）、Brier评分（Brier score）及校准评估，并用GradCam++（梯度加权类激活映射）生成注意力图。

研究结果（原文结果部分未设小标题，以下按内容概括）：最终研究队列由972例HNC患者组成，开发集778例、独立测试集194例；两队列患者人口学、肿瘤部位或治疗技术无显著差异，但独立测试集接受系统治疗者更多（47% vs. 38%）。6个月中重度味觉改变在开发集和独立测试集分别为26%和27%。通过重新拟合参考logistic回归NTCP模型，研究人员观察到腮腺平均剂量系数明显降低，而口腔平均剂量和年龄系数增大。模型性能比较显示，交叉验证AUC在参考模型、ResNet和TransRP间几乎一致（参考：AUC = 0.72；ResNet：AUC = 0.72；TransRP：AUC = 0.71）。在独立测试集，TransRP与参考模型AUC相当（0.71 vs. 0.71），ResNet较低（AUC = 0.68）；所有AUC差异不显著（p > 0.05，DeLong’s test）。参考模型拟合优度最佳（R² = 0.17），三种模型Brier评分均为0.18；校准图显示参考模型校准稍好。裁剪区域偏移的补充分析显示，偏移裁剪的ResNet和TransRP在独立测试集AUC均为0.72；偏移裁剪TransRP拟合优度最佳（R² = 0.18）、预测准确性最佳（Brier评分 = 0.17），校准较好；偏移裁剪ResNet校准较差。注意力图分析显示，原始裁剪TransRP对口腔后部、声门上区和下颌下腺关注较高；对相关OOI的平均注意力在声门上区最高，下颌下腺明显高于腮腺，且所有双侧OOI同侧注意力更高；示例患者预测概率为0.44。

讨论与结论：研究人员指出，尽管DL模型可获取完整3D剂量、影像和分割数据，但未超过常规NTCP模型，可能因为味觉改变的大部分预测信息已被口腔平均剂量、腮腺平均剂量和年龄捕获，复杂空间信息附加价值有限；味觉改变机制尚不清楚，并非简单多重共线性问题；3D DL模型复杂度可能需要更大队列才能显著改善；味觉改变还受治疗计划数据之外因素影响，可能存在预测性能上限。偏移裁剪带来轻微改善，原文提示与嗅觉相关的信号可能需要更多或不同数据才能被DL有效学习；但本研究缺乏嗅上皮和嗅球OOI分割，无法进一步分析其与味觉改变的关系。注意力图突出后部口腔（舌根）、声门上区和下颌下腺，原文谨慎提示后部味蕾和提供该区域唾液的下颌下腺可能在味觉改变中起关键作用；味觉改变涉及味蕾丧失和延迟再生，味蕾不仅位于舌背，也位于口咽、口腔表面和舌根；Stieb et al. 提出舌黏膜味蕾分布区勾画指南，但既往将舌黏膜味蕾分布区剂量纳入logistic回归NTCP模型未改善预测，说明味觉改变不能简化为主要由味蕾损伤引起。唾液在味觉物质转运和溶解中起作用，唾液分泌或成分变化可降低味觉敏感性；重新拟合logistic模型中腮腺平均剂量系数变小、口腔平均剂量系数增大，注意力图也显示下颌下腺和口腔高于腮腺，原文提示近年治疗协议对腮腺剂量限制更严格后，下颌下腺相对更重要，需更新模型。味觉改变是复杂终点，可与进食习惯、吞咽困难、口干或黏膜炎等相关，文化背景和饮食实践差异增加患者报告结局变异性；半定量测试可能更准确但可行性有限；将味觉改变分为味觉减退（hypogeusia）、味觉丧失（ageusia）和味觉异常（dysgeusia）可提供更同质表型。局限性包括：队列喉癌比例较大，口腔和腮腺平均剂量较低（喉癌15 Gy vs. 非喉癌45 Gy；腮腺13 Gy vs. 29 Gy），但6个月味觉改变仍有临床相关性（喉癌17% vs. 非喉癌33%）；注意力图仅能用于图像输入，不能捕捉临床特征贡献，不能可视化所有层，提供不完整视图；颅侧裁剪区域部分OOI不可用，无法量化平均注意力；数据集虽大，未来扩展可提高可靠性；未在外部数据集验证，因分析时无合适数据。

研究结论翻译：本研究表明，利用完整3D剂量分布、CT扫描和OOI分割的3D DL NTCP模型可预测HNC患者放疗后6个月味觉改变。然而，DL模型未优于标准一维NTCP模型。基于Transformer的模型较传统CNN显示潜力，但可能需要更多数据释放其潜力。采用更好捕获与味觉改变相关OOI的调整裁剪区域后，Transformer模型在独立测试集多数评价指标上优于参考模型。